1922年6月，馬敘倫經(jīng)蔡元培和李大釗推薦，出任浙江省教育廳長(zhǎng)，立志激濁揚(yáng)清，改革教育事業(yè)。不久，馬敘倫又應(yīng)邀出任王寵惠“好人政府”的教育次長(zhǎng)，但僅過(guò)了兩個(gè)月，“好人政府”即告倒臺(tái)，馬敘倫隨即辭職，重回北大任教。1923年下半年，孫中山在中共的幫助下醞釀改組國(guó)民黨，馬敘倫因有同盟會(huì)的歷史淵源，于是登記加入了國(guó)民黨。1924年1月，國(guó)民黨“一大”召開(kāi)后，成立了負(fù)責(zé)北方各省黨務(wù)工作的北京執(zhí)行部，由李大釗擔(dān)任組織部長(zhǎng)，馬敘倫擔(dān)任宣傳部長(zhǎng)，共同為實(shí)現(xiàn)國(guó)民革命而努力。1924年10月，馮玉祥發(fā)動(dòng)“北京政變”，成立了以黃郛為首的攝政內(nèi)閣，馬敘倫再次被任命為教育次長(zhǎng)。不久，段祺瑞組成臨時(shí)執(zhí)政府，馬敘倫原想離去，但因李大釗認(rèn)為“教育部關(guān)系重大，我們不應(yīng)放棄”，遂決定留任，并代理部務(wù)。在此期間，教育部突然接到密件，內(nèi)引內(nèi)務(wù)部的情報(bào)說(shuō)，“共產(chǎn)黨首領(lǐng)李壽常在各?；顒?dòng)”，要教育部馬上查辦。馬敘倫立刻意識(shí)到“李壽?！奔础袄钍爻！保ɡ畲筢撟质爻＃┑闹C音，便甘冒風(fēng)險(xiǎn)把此件壓下不辦，并立即通知李大釗迅速轉(zhuǎn)移，使之脫險(xiǎn)。

1925年3月，馬敘倫辭去教育次長(zhǎng)職務(wù)，重返北大任教。1928年10月，馬敘倫應(yīng)蔣夢(mèng)麟之邀，又曾一度出任國(guó)民黨政府教育次長(zhǎng)，但因不滿國(guó)民黨的“以黨代政”和人治的做法，于1929年冬去職。1930年，國(guó)民黨對(duì)黨員進(jìn)行重新登記審查，馬敘倫沒(méi)有參加登記，結(jié)果失去了國(guó)民黨黨籍，成為了一個(gè)無(wú)黨派人士。

1935年，“一二·九”運(yùn)動(dòng)爆發(fā)后，為了進(jìn)一步推動(dòng)抗日救亡運(yùn)動(dòng)的發(fā)展，馬敘倫與北平各校的愛(ài)國(guó)教授發(fā)起成立了北平文化界救國(guó)會(huì)，并被推舉為主席。當(dāng)時(shí)，上海文化界救國(guó)會(huì)以馬相伯為首，北平文化界救國(guó)會(huì)為馬敘倫為首，時(shí)人傳誦“南北救國(guó)，唯馬首是瞻”，一時(shí)成為佳話。

1937年，盧溝橋事變后，馬敘倫南下上海，暫居法租界。但很快淞滬會(huì)戰(zhàn)爆發(fā)，上海亦告淪陷。馬敘倫因?yàn)椴◇w拖累，未能及時(shí)逃離上海，生活來(lái)源無(wú)著。當(dāng)時(shí)，他的昔日同學(xué)和盟兄湯爾和，正在北平以漢奸王克敏為首的所謂“中華民國(guó)臨時(shí)政府”擔(dān)任議政委員會(huì)委員長(zhǎng)和教育總長(zhǎng)，特派專人持其親筆信南下上海，邀請(qǐng)馬敘倫擔(dān)任北京大學(xué)校長(zhǎng)。馬敘倫見(jiàn)信后，慨然表示，“我是為了堅(jiān)持抗日救國(guó)而被迫離開(kāi)北大的，現(xiàn)在國(guó)難深重，我怎能到日本人刺刀下去當(dāng)北大校長(zhǎng)？請(qǐng)你轉(zhuǎn)告湯先生，我是絕對(duì)不去的，我也不寫(xiě)回信了”。兩人從此“斷交”。

馬敘倫的一位朋友，當(dāng)年的北平文化界救國(guó)會(huì)副主席、時(shí)任廣西大學(xué)校長(zhǎng)的白鵬飛，曾來(lái)函聘他去任教。但他終因疾病纏身，不任舟車(chē)勞頓，未能前往。為了避免上海日寇漢奸的注意，馬敘倫更名鄒華孫，鄒是其母姓，華孫則是取意中華民族之子孫，以示絕不忘本。從此，馬敘倫蓄起長(zhǎng)髯，隱居斗室，埋頭著述，夜以繼日地從事傳統(tǒng)語(yǔ)言文字學(xué)研究工作。