隨著戰(zhàn)爭的結(jié)束，華盛頓退隱，皮克林結(jié)束了自己的軍事生涯。他原想去商界一展才華，但通過實踐證明，自己并不具備經(jīng)商的才能，而且更重要的是，他發(fā)現(xiàn)自己所熱愛的仍然是政治。制憲會議之后，批準(zhǔn)憲法的政治活動漸入高潮，為他重返政壇提供了契機。

州議員、陸軍部長、國務(wù)卿1788年，皮克林在賓夕法尼亞的批準(zhǔn)憲法斗爭中發(fā)揮了積極作用。由于在這一過程中充分展示了政治才干，皮克林同年當(dāng)選為該州議員。此間，他參加審理了各種各樣的議案，其中他最關(guān)注的還是該州的法制建設(shè)問題。但此時，他始終考慮的是如何進入聯(lián)邦政府。后來，還是他的老上司華盛頓總統(tǒng)為他提供了一個機會。

1790年，華盛頓派皮克林作為特使，去賓夕法尼亞平息白種人與當(dāng)?shù)赜〉诎踩说膭×覜_突。皮克林圓滿完成了這一使命，不僅息事寧人，而且與該地區(qū)的印第安人訂立了一個協(xié)議，旨在永久性地解決當(dāng)?shù)匕追N人與土著居民的矛盾沖突。此事得到了華盛頓的贊賞，不久，他便被委以郵政部長之職，要知道，這一職位通常是獎賞給為總統(tǒng)競選立下殊勞的親信的。在四年任職期間，皮克林工作勤奮，業(yè)績突出，是一位稱職的政府官員。同時，他還繼續(xù)處理一些有關(guān)印第安人的事務(wù)。此后，他改任陸軍部長。

陸軍部長任內(nèi)，他在保護西北邊境印第安人的事務(wù)上采取了比較開明的政策，在加強軍隊的近代化建設(shè)和培養(yǎng)軍事人才等方面也取得了較大的成績。在當(dāng)時，有關(guān)海軍的事務(wù)也歸屬陸軍部。在督辦海軍方面，他作出了杰出貢獻，此時期制造出的一批快速帆船在第二次獨立戰(zhàn)爭中表現(xiàn)極為出色。但皮克林的眼光并沒有停留在陸軍部長的位子上，他還有更高的政治追求。因此，他成了華盛頓總統(tǒng)最堅定的追隨者，其聯(lián)邦主義傾向日益明顯，經(jīng)常猛烈抨擊杰斐遜及其民主共和黨人。他還是政府的國家銀行和工業(yè)化政策的堅定支持者。

1794年，美英陷入戰(zhàn)爭危機，國內(nèi)對英戰(zhàn)爭的呼聲空前高漲。美國政府派遣約翰·杰伊與英國人談判，雙方簽訂了《杰伊條約》。該條約使美國避免了與英國交戰(zhàn)，但由于許多人認(rèn)為美國做出的讓步太大，因此在國內(nèi)受到嚴(yán)厲批評。在國務(wù)卿倫道夫的勸說下，華盛頓暫時沒有簽署。但后來英國轉(zhuǎn)來了截獲的法國公使富歇的公文，公文中說倫道夫與富歇之間有一筆金錢交易，而倫道夫接受的金錢則被用于國內(nèi)的黨爭。公文措辭含混，似乎被涂改過。皮克林迅速請回在家休假的華盛頓， 揭露 了倫道夫的 陰謀 ，結(jié)果，不僅使華盛頓批準(zhǔn)了《杰伊條約》，而且迫使倫道夫辭去國務(wù)卿一職。

在挑選倫道夫的繼任者的時候，華盛頓遇到了一些麻煩，有幾位合適的人選拒絕受命。最后，華盛頓接受了漢密爾頓的建議，任命了一位 品格高貴的二流人物 充任國務(wù)卿，他就是蒂莫西·皮克林。但皮克林在政界的聲譽也因此遭受損害。

皮克林是內(nèi)閣中的漢密爾頓派，主張實行親英外交。雖然也對英海軍在公海上強征美國海員表示強烈憤怒，但對法國大革命及其原則表現(xiàn)出的敵意是根深蒂固的。在亞當(dāng)斯政府時期，美法關(guān)系急劇惡化，政府派出一個使團訪法以解決分歧。但法國外交部長未出面接見使團，而是派出幾個說客誘使使團向法國行賄，而后才能談判，遭到法方拒絕。消息傳回美國引起軒然大波，對法作戰(zhàn)的呼聲高漲。皮克林亦鼓動亞當(dāng)斯總統(tǒng)對法宣戰(zhàn)。他還針對所謂的美法 準(zhǔn)戰(zhàn)爭 問題大做文章。后來，他進行了針對亞當(dāng)斯總統(tǒng)的密謀活動，以抵消總統(tǒng)的對法和解政策。亞當(dāng)斯了解了這一內(nèi)幕后做出了強烈反應(yīng)，痛斥了皮克林的 背叛 行徑，要求他辭職。皮克林對此表示了抗議，并說自己不能放棄三千多美元的年薪。亞當(dāng)斯最終解除了他的職務(wù)。

皮克林被解職還有另外一個背景：亞當(dāng)斯總統(tǒng)原來對皮克林就不太滿意，只是看在華盛頓的面子上才留用了他。1799年華盛頓去世之后，亞當(dāng)斯開始著手整頓他的內(nèi)閣，皮克林在清理之列?？v觀美國的前十位國務(wù)卿，皮克林和后來的羅伯特·史密斯是最弱的兩位，他們被解職的主要原因也有相似之處 冒犯了總統(tǒng)。