1941年秋，為策應(yīng)第二次長沙會戰(zhàn)，陳誠發(fā)動了對宜昌的反攻。

第二次長沙會戰(zhàn)是日軍發(fā)起的，目的在于摧毀中國軍隊(duì)的抗戰(zhàn)意志，打擊第九戰(zhàn)區(qū)的中國軍隊(duì)。日軍參與長沙方面作戰(zhàn)的地面部隊(duì)兵力為步兵45個大隊(duì)，炮兵26個大隊(duì)，另有若干海軍及航空兵協(xié)同部隊(duì)。9月18日拂曉，進(jìn)攻開始。

當(dāng)天，陳誠與統(tǒng)帥部通電話，建議乘機(jī)反攻宜昌。20日，又打電話給蔣介石，說：“現(xiàn)在五戰(zhàn)區(qū)的日軍只有第十三師團(tuán)一部及十八聯(lián)隊(duì)，六戰(zhàn)區(qū)的敵軍只有第六師團(tuán)和十三師團(tuán)主力，如果兩個戰(zhàn)區(qū)協(xié)同動作，主動攻擊，策應(yīng)九戰(zhàn)區(qū)作戰(zhàn)，必收宏效。”蔣同意了陳誠的建議。

作戰(zhàn)方案很快就制訂出來：以二十集團(tuán)軍切斷漢宜路的交通，阻敵西進(jìn)增援，相機(jī)攻略江陵、沙市各地，進(jìn)攻白螺磯，威脅岳陽方面之?dāng)?，布放漂雷，阻敵水上交通；以江防軍配屬?個軍，擔(dān)任宜昌及宜昌西岸之攻略；以二十六集團(tuán)軍配屬的3個軍切斷漢、宜、當(dāng)間之交通，阻敵增援宜昌，掩護(hù)攻圍軍之側(cè)背，協(xié)力宜昌之攻略，相機(jī)占領(lǐng)當(dāng)陽；以三十三集團(tuán)軍配屬之兩個軍切斷京鐘、漢宜兩路之交通，相機(jī)攻占荊門。

陳誠初步估算了一下，我軍兵力是日軍的10倍，幾乎可以形成泰山壓頂之勢。他自信此次作戰(zhàn)能夠拿下宜昌，以雪丟失宜昌之恥。9月30日，陳誠從恩施出發(fā)，經(jīng)巴東到達(dá)秭歸沙鎮(zhèn)溪指揮所。當(dāng)天，宜昌反攻戰(zhàn)全面打響。

因?yàn)楸μ幱诹觿荩哲娎負(fù)?jù)點(diǎn)，不敢與中國軍隊(duì)對戰(zhàn)。但因日軍工事構(gòu)筑堅(jiān)固，又準(zhǔn)備充足，中國軍隊(duì)每攻擊一個據(jù)點(diǎn)，都要付出相當(dāng)重大的代價(jià)。10月3日，陳誠根據(jù)戰(zhàn)場出現(xiàn)的情況，給各部下達(dá)手令：各部應(yīng)不顧一切，猛向敵后突進(jìn)，務(wù)使敵軍不能集中防御，即應(yīng)將各該集團(tuán)全攻擊地域劃分地區(qū)，指派突擊部隊(duì)，以面的占領(lǐng)，先將敵全部據(jù)點(diǎn)各個圍攻或監(jiān)視之，使其陷于無法援助，并集中炮火逐點(diǎn)擊滅之；各部尤以突入敵后之部隊(duì)，需有找敵打、與敵拼之精神與決心，務(wù)使一兵一卒、一械一彈無一時(shí)一刻之游閑，隨時(shí)隨地找敵打；至圍攻敵據(jù)點(diǎn)時(shí)，尤須不分晝夜，輪番攻擊，使敵無喘息調(diào)整之余暇，乘敵變亂之際而擊滅之……

10月6日，中國軍隊(duì)進(jìn)入鉗制敵人的階段。陳誠下令，各軍急攻鴉雀嶺、土門埡、楊岔路、荊門、當(dāng)陽等要地，以牽制敵軍，掩護(hù)主力進(jìn)攻宜昌。7日，攻城部隊(duì)分兩路向宜昌市區(qū)猛攻，曾占領(lǐng)土城，旋復(fù)失去。經(jīng)過兩天攻擊，9日夜，3個突擊營進(jìn)入市區(qū)，與日軍展開激烈的巷戰(zhàn)。守?cái)巢恢В瑐}皇逃避，有的跑進(jìn)民宅，化裝躲藏起來。但第二天天亮，日軍派出30多架飛機(jī)，向宜昌城里空投擲炸彈和毒氣彈，中國軍隊(duì)官兵傷亡慘重，不得已撤出宜昌城。