沒有任何事物是一成不變的，鄭天挺的工作也不例外。就在鄭天挺在北大干得如火如荼時，一紙調(diào)令把他由枝繁葉茂的北大歷史系調(diào)進了“僅有教師10人、學生20人”的南開歷史系。面對現(xiàn)狀，鄭天挺依然愉快前行，努力做好南開的“開拓者”。最終憑借著自己的勤奮以及卓越才識，極大地推動了南開歷史學科特別是明清史學科的發(fā)展和壯大，成為校史上光芒四射的一顆巨星。

1952年，全國高校進行院系調(diào)整，鄭天挺去的是南開大學，職務分別是歷史系主任、中國史教研室主任。鄭天挺抱定決心，要把陣容并不強大的南開歷史系，辦成“與國內(nèi)素享厚望的幾所大學的歷史系并駕齊驅(qū)”。這一去，就是漫漫三十載。

在南開，他親自授課，為同學們講授《明清史》《隋唐史》等十幾門課程，學生們對鄭老的講課非常欣賞。他上課從不照本宣科，每次都是帶著幾張長方形的卡片，一張列著提綱，幾張記錄著史料。講起課時往往能夠旁征博引，煞是生動，成為歷史系最受學生歡迎的教授之一。

他除了上課外，把主要的精力都傾注在了教學改革上，重點落在備課和授課上，教學計劃力主創(chuàng)新。主講教師上課前要草擬出教學大綱，后要經(jīng)核心小組審查，再次明確教材的要求，正式講課前還要先在教研組內(nèi)試講一次，正式講授時，教研組主任必須跟班聽課、隨時指導。在這次教學改革中，鄭天挺或?qū)彶榇缶V，或聽課指導，或親自授課，工作量極大，也正是因為有了鄭天挺的親自參與，南開大學的授課水平得到了急速地提高。

鄭天挺還非常重視學術氛圍的培養(yǎng)，經(jīng)常在學院里組織全系及教研組內(nèi)的學術討論會，科學研討之風在南開大學風行一時，效果非常顯著，在1962年10月的南開大學第五屆科學討論會上，歷史分會上交論文12篇，在1963年10月的第六屆科學討論會上，歷史系提交論文13篇。為了讓全系師生了解校外學術動態(tài)，鄭天挺又經(jīng)常邀請校外學者來系交流研究心得，先后應邀來系作報告的有吳晗等多位著名史學家。真是一分耕耘一分收獲，在上世紀50年代后期至上世紀60年代初，系內(nèi)教師出版了《中國上古史綱》等多部專著。

鄭天挺在延攬人才，擴大師資隊伍、增大招生數(shù)量也做得非常好。到1964年秋天，歷史系內(nèi)教師已增加到58人，學生241人。由于師資力量強大和學術水平頗高，南開大學歷史系已經(jīng)成了一棵枝繁葉茂的大樹，而鄭天挺就是這棵大樹的根。

1980年8月，南開大學史學系首次召開“明清史國際學術討論會”，日本、美國等國家的學者三十多人出席，還有國內(nèi)學者九十多人，陣容之強大，規(guī)模之空前，不能不讓南開大學師生自豪滿滿。南開大學不僅在中國名列前茅，就是在國際上也一下子赫赫有名起來。這卓越的成就無不和鄭天挺的領導分不開的，正像馮爾康所說“要不是鄭天挺敏銳的政治膽識和崇高的學術威望，這樣規(guī)模的會是不可想象的”。而此時，鄭天挺教授已82歲。