李大釗作了三首《歡迎獨秀出獄》，詩中寫道“你今出獄了，我們很歡喜！……什么監(jiān)獄什么死，都不能屈服了你?！憬癯霆z了，我們很歡喜！有許多的好青年，已經(jīng)實行了你那句言語：‘出了研究室便入監(jiān)獄，出了監(jiān)獄便入研究室’。”

這是陳獨秀第一次被捕入獄，經(jīng)由北京各界人士奔走營救，同時北洋政府懾于社會輿論，陳獨秀終于被釋放。

在李大釗護(hù)送下，陳獨秀由天津到達(dá)上海，并相約組建中國共產(chǎn)黨，從此形成了“南陳北李”之說。1920年8月，中國第一個共產(chǎn)主義小組在上海宣告成立。

1921年7月23日，中共第一次代表大會在上海召開，陳獨秀此時為廣東省教育廳長，缺席大會被選為中共總書記。

毫無疑問，陳獨秀是中國共產(chǎn)黨的最主要的創(chuàng)始人。從1920年2月移居上海以后，陳獨秀就開始了中國共產(chǎn)黨的籌建工作。這年8月，他在上海成立共產(chǎn)黨的第一個組織——上?！爸袊伯a(chǎn)黨”。從此之后，他通過寫信聯(lián)系、派人指導(dǎo)或具體組織等方式，推動各地共產(chǎn)黨早期組織的建立。因此，他在上海成立的共產(chǎn)黨組織，實際上起到了中國共產(chǎn)黨發(fā)起組織的作用。由于居功甚偉，陳獨秀雖然沒有參加“一大”，仍然被選為中央局書記。毛澤東、董必武、蔡和森、周恩來、瞿秋白、吳玉章、李立三、李達(dá)、陳望道等在談到自己參加共產(chǎn)黨時，均稱無不受到陳獨秀的影響和教誨。1936年毛澤東在同斯諾談到他到上海參加中共一大的經(jīng)過時說：“在我一生中可能是關(guān)鍵性的這個時期，陳獨秀表明自己信仰的那些話給我留下了深刻的印象。”

1921年11月，陳獨秀由廣州回到上海，開始擔(dān)任中央的日常工作。陳長璞說，在爺爺簽發(fā)的第一份通告上首次用陳獨秀的英文縮寫“T. S. chen”簽名。

1922年7月16日，中共第二次代表大會在上海召開。陳獨秀被選為中央執(zhí)行委員會委員長。同年9月，中央的機關(guān)刊物《向?qū)А穭?chuàng)刊，陳獨秀任主編。共產(chǎn)國際代表馬林建議國共合作。之后，陳獨秀同李大釗等人參加了國民黨，即史稱“第一次國共合作”。

1923年6月12日，中共第三次代表大會在廣州舉行。在會上正式承認(rèn)了國共合作，毛澤東進(jìn)入中央局。“三大”會議上，根據(jù)《中央委員會組織法》，陳獨秀被再次選為中央執(zhí)行委員會委員長，毛澤東為秘書。“三大”之后，在中央簽發(fā)的許多文件上有委員長陳獨秀和秘書毛澤東的簽名。