1799年，門羅出任弗吉尼亞州州長，在該州的建設中卓有建樹。其間，他加強立法工作，促進經濟、文化事業(yè)的發(fā)展，與麥迪遜團結廣大民主共和黨人，積極為1800年的大選作準備。

杰斐遜出任總統后，于1803年派遣門羅出任赴法特使，協助公使利文斯頓與法國人洽談購買廣袤的路易斯納的問題，以避免出現拿破侖把自己的帝國建立在北美的局面。其實，此時拿破侖為了稱霸歐洲，已放棄了他的“美洲帝國”的計劃，因此法國方面做出試探：“美國愿為購買整個路易斯安那付多少錢？”事情已經超出了門羅和利文斯頓的權限范圍，但他們仍當機立斷，迅速與法方達成了協議，以區(qū)區(qū)小錢：一千五百萬美元完成了這筆交易。這一事件使門羅的聲名更加煊赫。

1803年，門羅出任駐英國公使。在倫敦的四年中，他日理萬機，為完成艱巨的外交使命晝夜操勞，但因種種原因，其努力很少取得成功。他試圖說服英國結束與美國在公海上的摩擦，未果。他曾前往馬德里，協助平克尼就劃定路易斯安那邊界和西班牙讓出佛羅里達問題進行談判，這項使命也未能完成。1806年，通過艱苦的談判，他和平克尼終于與英國就一個通商條約達成了協議，由于協議仍未解決兩國在公海上的摩擦問題，因此在國內未獲通過。門羅認為這是政府的重大失誤，因為該條約已向這一目標邁進了一大步，并且保護了美國的重要商業(yè)利益。

1807年底，門羅回國返鄉(xiāng)，暫時賦閑。他的良師益友杰斐遜在該州的盧度恩縣奧克希爾為他設計了一處住所，讓他在安靜的環(huán)境中處理公務。

在一些朋友的鼓勵下，門羅參加了1808年在弗吉尼亞的總統競選。由于是倉促上陣，當然不會取得成功，況且他的對手是得到杰斐遜總統鼎力支持的老到的政治家詹姆斯·麥迪遜。

1810年，門羅經過充分準備參加了州議會競選。這一次他取得了成功，先是入選州議會，第二年又出任弗吉尼亞州州長。這時，由于財政部長加勒廷與國務卿史密斯之間爭斗激烈，使內閣處于危機之中，麥迪遜總統捐棄前嫌，任命門羅出任國務卿。門羅之所以被任命還有另一緣由：面對黨內外的危機，他主張停止對麥迪遜的攻擊，再加上杰斐遜從中調解，雙方的矛盾得以緩和。這一任命恢復了二人之間的友誼。但麥迪遜的這一任命也使他遭到了某些人的惡意攻擊，指責他有意建立“弗吉尼亞王朝”。

任國務卿之初，門羅試圖以和平方式解決美英之間的糾紛。但不久他便發(fā)現，這兩個國家積怨太深，已經走到了爆發(fā)戰(zhàn)爭的邊緣。面對英國人在海上的侵擾，國內的戰(zhàn)爭輿論已勢不可擋，如果不順應民意，對于麥迪遜政府來說，結果將是災難性的。在與英國達成妥協的最后希望破滅后，門羅向總統表達了自己的上述看法。門羅的態(tài)度對美國最終對英宣戰(zhàn)起了重要作用。作為當時“戰(zhàn)鷹派”的主要人物，門羅甚至主張通過這場戰(zhàn)爭，奪取英屬加拿大。