癌癥不僅是演化問(wèn)題，也是人體中的生態(tài)問(wèn)題

【編者按】

《狡猾的細(xì)胞：癌癥的進(jìn)化故事與治愈之道》是一本幫助我們理解癌癥的入門讀物，將癌癥的歷史、當(dāng)下與未來(lái)娓娓道來(lái)，同時(shí)提供了看待和理解癌癥的新視角。

在談?wù)摪┌Y到底是如何產(chǎn)生的時(shí)候，我們往往不太會(huì)想到進(jìn)化。但實(shí)際上，進(jìn)化與癌癥如影隨形，進(jìn)化塑造了生命，進(jìn)化也同樣創(chuàng)造出了癌癥。該書就是著眼于此，來(lái)介紹如何理解癌癥的起源和演變的，并告訴我們，研究者正在研究出更有效的、更具革命性的癌癥治療方案。本文摘編自該書第五章《癌細(xì)胞的隱秘世界》，主要介紹了腫瘤微環(huán)境的形成問(wèn)題，由澎湃新聞經(jīng)中信出版·鸚鵡螺授權(quán)發(fā)布。

根據(jù)喬爾·布朗的說(shuō)法，癌細(xì)胞很像松鼠。布朗是一位生態(tài)學(xué)家，現(xiàn)在也是一位癌癥生物學(xué)家，他喜歡松鼠，也喜歡拿生態(tài)環(huán)境來(lái)做類比。癌細(xì)胞和松鼠一樣，需要賴以生存的各種資源，也需要面對(duì)生存環(huán)境中的各種威脅。所有生物都需要獲得生存資源并同時(shí)避免威脅。不管你是哪種生物，能否找到足夠的生存資源并避免威脅決定了你能否生存并繁衍。

就像松鼠一樣，癌細(xì)胞必須在它們的生存環(huán)境中活下去，這就意味著它們需要尋找食物、保護(hù)自己，而且要比它們的天敵跑得更快（或者頭腦更聰明）。就像自然界中不斷演化的生物一樣，在這個(gè)過(guò)程中做得更好的癌細(xì)胞可以活得更好，留下更多的子代細(xì)胞。

在前幾章當(dāng)中，我探討了從癌細(xì)胞的角度來(lái)看待癌癥的好處：這樣可以更好地了解其優(yōu)缺點(diǎn)，預(yù)測(cè)它們可能如何演變，以及——最重要的是——最終找到預(yù)防和治療癌癥的途徑。而在我們審視癌細(xì)胞在其中演化的世界時(shí)，從癌癥的角度出發(fā)思考問(wèn)題也大有裨益。我們的身體是癌細(xì)胞生存、死亡并且隨著時(shí)間而變化的生態(tài)系統(tǒng)。從癌細(xì)胞的角度來(lái)看，我們的身體能夠?yàn)樗鼈兲峁┎粩嘣鲋乘璧脑?，但同時(shí)我們的免疫系統(tǒng)也會(huì)威脅到它們的生存。我們的組織、我們的血液，甚至我們的身體用來(lái)共享信息的信號(hào)系統(tǒng)，都可以為癌細(xì)胞所用，提高它們的生存能力，并幫助它們更快地繁殖。我們的器官就像癌細(xì)胞可以開(kāi)疆?dāng)U土、不斷殖民的新大陸，我們的血液供應(yīng)就像滋養(yǎng)它們的河流系統(tǒng)，我們的免疫細(xì)胞就像掠食者，癌細(xì)胞如果要生存，必須要比免疫細(xì)胞高出一籌，或者避免與它們正面沖突。

在這一章當(dāng)中，我將從生態(tài)學(xué)的角度審視癌癥，探討癌細(xì)胞的演化歷程——首先靠坑蒙拐騙從多細(xì)胞生物體內(nèi)獲取生存資源，然后是個(gè)體癌細(xì)胞之間相互協(xié)調(diào)和合作，更好地利用多細(xì)胞生物的身體。它們演化出促進(jìn)血管生成的信號(hào)，穿過(guò)生物體內(nèi)的各種膜結(jié)構(gòu)，并通過(guò)轉(zhuǎn)移開(kāi)拓新的殖民地并塑造新的生態(tài)環(huán)境。細(xì)胞作弊和合作在多細(xì)胞生物體內(nèi)的生態(tài)環(huán)境中同時(shí)發(fā)生。癌癥不僅是個(gè)演化問(wèn)題，也是人體當(dāng)中的生態(tài)問(wèn)題。

癌細(xì)胞生存和演化的環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，由實(shí)體基礎(chǔ)設(shè)施（包括構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的膠原蛋白和酶）、其他細(xì)胞（包括癌細(xì)胞和正常細(xì)胞）、生存資源（來(lái)自血細(xì)胞和其他細(xì)胞）和威脅因素（比如要吃掉它們的免疫細(xì)胞）組成。這個(gè)生態(tài)系統(tǒng)（通常被稱為腫瘤微環(huán)境）影響著癌細(xì)胞的演化和行為方式。隨著癌癥的進(jìn)展，癌細(xì)胞耗盡資源、誘導(dǎo)血管構(gòu)建，并劫持附近組織中的正?！爸С旨?xì)胞”（例如基質(zhì)細(xì)胞）為己所用，從而改變了腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境中的這些變化可以改變癌細(xì)胞的演化和行為方式，從而形成了腫瘤生態(tài)學(xué)與癌癥演化之間的反饋循環(huán)。

腫瘤微環(huán)境的變化通過(guò)兩種主要方式影響癌癥的進(jìn)展：一是改變細(xì)胞在腫瘤內(nèi)部的演化過(guò)程，二是改變癌細(xì)胞內(nèi)部的基因表達(dá)。首先，不同的腫瘤微環(huán)境能夠影響癌癥的演化軌跡，因?yàn)樗鼈兪沟闷渲兴屑?xì)胞的生存和繁殖前景都發(fā)生了變化，從而可能導(dǎo)致整體癌前細(xì)胞群體的演化，選擇出更像癌細(xì)胞的細(xì)胞。其次，不同的生存環(huán)境能夠改變細(xì)胞的基因表達(dá)狀態(tài)?；虮磉_(dá)的這些變化會(huì)影響細(xì)胞的行為，令其在不同的環(huán)境中產(chǎn)生不同的生理功能。例如，低氧環(huán)境中的細(xì)胞會(huì)上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子（之所以被稱為缺氧誘導(dǎo)因子，是因?yàn)樗鼈兊谋磉_(dá)是由缺氧或低氧條件引起的）的表達(dá)。這些缺氧誘導(dǎo)因子能夠改變癌細(xì)胞的行為方式，提高它們的移動(dòng)能力，向血管發(fā)出信號(hào)，或者改變它們的新陳代謝狀態(tài)。

腫瘤微環(huán)境方面的最早的一些研究結(jié)果表明，如果把癌細(xì)胞置于存在正常細(xì)胞的環(huán)境中，癌細(xì)胞的行為能夠表現(xiàn)得像正常細(xì)胞一樣。在正常的微環(huán)境中，這些癌細(xì)胞從鄰居細(xì)胞那里獲得的信號(hào)可以使它們的基因表達(dá)處于某種狀態(tài)，讓它們像正常細(xì)胞一樣行事。癌癥不僅僅與細(xì)胞內(nèi)的基因突變有關(guān)，而且與它們自身所創(chuàng)造并生活于其中的微環(huán)境（例如，它們的鄰居細(xì)胞是會(huì)抑制它的癌變行為，還是助紂為虐、再添一把火）是分不開(kāi)的。

腫瘤微環(huán)境在控制癌癥方面的中心地位也是癌癥“組織結(jié)構(gòu)場(chǎng)理論”的主要思想，該理論最初是作為體細(xì)胞突變理論（假定癌癥源于基因突變）的競(jìng)爭(zhēng)理論而被提出來(lái)的。但這兩個(gè)理論框架并非互不相容：基因突變和腫瘤微環(huán)境在腫瘤的進(jìn)展過(guò)程中相互作用，它們能夠抑制癌癥，也能夠促進(jìn)癌癥。

癌前細(xì)胞能夠在體內(nèi)站穩(wěn)腳跟，通常是因?yàn)樗鼈兯幍奈h(huán)境正好有利于其生長(zhǎng)，這樣的環(huán)境有時(shí)被稱為腫瘤促進(jìn)微環(huán)境。腫瘤促進(jìn)微環(huán)境可能出現(xiàn)在靠近血管或器官內(nèi)激素或其他生長(zhǎng)因子水平較高的組織區(qū)域。這些環(huán)境為癌細(xì)胞提供了可以使用的資源和生長(zhǎng)因子。傷口和組織損傷也有助于產(chǎn)生腫瘤促進(jìn)環(huán)境：它們都可以觸發(fā)傷口愈合反應(yīng)，向相鄰細(xì)胞發(fā)出信號(hào)使得它們快速再生，以愈合傷口。我們?cè)谇皫渍轮幸呀?jīng)看到，這種愈合反應(yīng)可以為癌細(xì)胞創(chuàng)造一個(gè)茁壯成長(zhǎng)的環(huán)境。傷口愈合信號(hào)是腫瘤生態(tài)學(xué)與其演化動(dòng)力學(xué)之間正反饋循環(huán)的一個(gè)例子。

隨著癌癥的進(jìn)展，腫瘤微環(huán)境也在變化。早期，癌細(xì)胞大多只是利用腫瘤微環(huán)境中所存在的資源。在癌癥進(jìn)展的后期，癌細(xì)胞通過(guò)演化，獲得了發(fā)出新血管生長(zhǎng)信號(hào)的能力，有助于把新的營(yíng)養(yǎng)資源輸入腫瘤環(huán)境中。這些血管可以提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。此外，癌細(xì)胞可以“收編”與其相鄰的基質(zhì)細(xì)胞，讓它們?yōu)樽约禾峁┥L(zhǎng)和生存信號(hào)，建立起有利于自身增殖的據(jù)點(diǎn)。

在癌癥的進(jìn)展過(guò)程中，腫瘤微環(huán)境中發(fā)生的另一個(gè)重要變化是免疫細(xì)胞的增多。與健康組織相比，腫瘤吸引的免疫細(xì)胞往往要多得多。我們已經(jīng)看到，免疫細(xì)胞有助于控制癌細(xì)胞，但有時(shí)也會(huì)被癌細(xì)胞劫持，反倒成了癌細(xì)胞的幫兇。慢性炎癥是腫瘤微環(huán)境的共同特征之一。前面描述過(guò)，癌細(xì)胞能夠利用諸如傷口愈合反應(yīng)過(guò)程中的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，向免疫細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，促使它們產(chǎn)生生長(zhǎng)因子、存活因子和血管生成因子。癌細(xì)胞也可以招募調(diào)節(jié)T細(xì)胞，這些免疫細(xì)胞負(fù)責(zé)在危險(xiǎn)消除的時(shí)候終止免疫反應(yīng)。如此，癌細(xì)胞可以利用調(diào)節(jié)T細(xì)胞保護(hù)自己免受免疫系統(tǒng)的追殺，為自己營(yíng)造一個(gè)安全的生存環(huán)境。這就像癌癥在操縱這些調(diào)節(jié)T細(xì)胞，告訴免疫系統(tǒng)：“這里沒(méi)什么好看的，去別的地方看看吧”，或者“這些不是你要找的細(xì)胞”。

腫瘤微環(huán)境的所有這些方面都可以放到生態(tài)學(xué)的語(yǔ)境中理解：身體的生態(tài)和癌細(xì)胞的生態(tài)相互作用。這些生態(tài)過(guò)程塑造了癌細(xì)胞在體內(nèi)演化的方式，也塑造了癌細(xì)胞的基因表達(dá)狀態(tài)。自然界中的許多生態(tài)過(guò)程與癌癥微環(huán)境中的生態(tài)過(guò)程有相似之處，包括生態(tài)位構(gòu)造、分散演化、生命史演變，甚至公地悲劇以及其他類似的社會(huì)困境。了解癌癥給人體生態(tài)系統(tǒng)所帶來(lái)的變化，以及癌細(xì)胞在這個(gè)生態(tài)系統(tǒng)中的演化方式，不但對(duì)于理解癌細(xì)胞如何演化出欺騙行為至關(guān)重要，而且對(duì)于了解腫瘤細(xì)胞如何相互合作，從而更好地讓身體環(huán)境為自己所用也至關(guān)重要。

《狡猾的細(xì)胞：癌癥的進(jìn)化故事與治愈之道》，[美]雅典娜·阿克蒂皮斯著，李兆棟譯，中信出版集團(tuán)·鸚鵡螺2021年6月。