毛伯溫，字汝厲，江西吉水人。祖父毛超，做過(guò)廣西知府。伯溫考中正德三年(1508)進(jìn)士，初任紹興府推官，后升任御史，先后巡按福建、河南。世宗即位后，宦官?gòu)堜J、張忠等被判死刑，他們的同伙蕭敬、韋靈暗中想拖延行刑。伯溫上書(shū)請(qǐng)一并殺了蕭敬、韋靈，宦官們因此才閉上了嘴巴。

　　嘉靖初年，伯溫升為大理寺丞。后來(lái)又升為右僉都御史，巡撫寧夏。李福達(dá)一案被重新提起，伯溫因?yàn)樵诖罄硭聲r(shí)誤判重罪，被罷官歸鄉(xiāng)。后來(lái)因?yàn)樗送扑]恢復(fù)舊職，讓他巡撫山西，又改為巡撫順天，他都沒(méi)有上任。朝廷于是讓他改為辦理都察院的事務(wù)，提升他為左副都御史。在這個(gè)職務(wù)上，他又受到趙王府的族人朱..椋的攻擊，被解除官職聽(tīng)候考察。過(guò)后又被開(kāi)除了職務(wù)。

　　十五年(1536)冬天，皇子出生，打算向外國(guó)頒布詔書(shū)。禮部尚書(shū)夏言認(rèn)為安南多年不來(lái)朝貢，不應(yīng)當(dāng)派遣使節(jié)，并進(jìn)而請(qǐng)討伐它。世宗于是起用伯溫為右都御史，讓他和咸寧侯仇鸞整兵待命。伯溫以父喪在身推辭，世宗不答應(yīng)。第二年五月伯溫到達(dá)京城，遞上六條方略。恰好這時(shí)安南國(guó)王孫黎寧派遣陪臣鄭惟僚等人來(lái)訴說(shuō)莫登庸弒君篡權(quán)，請(qǐng)中國(guó)興兵替他們復(fù)仇。世宗懷疑情況不真實(shí)，命令伯溫暫緩出兵，傳令兩廣、云南守臣調(diào)查以后報(bào)上來(lái)，同時(shí)讓伯溫協(xié)助辦理都察院的事務(wù)。御史何維柏奏請(qǐng)讓伯溫守完喪，世宗不答應(yīng)。伯溫只好稱(chēng)病不出，一直到除喪服的祭祀過(guò)后才出來(lái)理事。這年冬天，伯溫升任工部尚書(shū)。

　　十七年春天，黔國(guó)公沐朝輔等拿登庸的降表獻(xiàn)給朝廷，請(qǐng)寬恕他的罪，允許安南來(lái)朝貢。在此之前，云南巡撫汪文盛奏稱(chēng)，登庸聽(tīng)說(shuō)朝廷將發(fā)兵前往討伐他，派人偷偷來(lái)偵察我們。世宗已傳令要大臣按照以前的詔書(shū)出兵，文盛又采納安南投降過(guò)來(lái)的武文淵的計(jì)策，上書(shū)說(shuō)登庸可以拿下來(lái)的情況，一面又傳檄要登庸向朝廷上表獻(xiàn)地。到這個(gè)時(shí)候，世宗把朝輔的奏章交給大臣們討論，大家都說(shuō)不能答應(yīng)他。世宗于是改命伯溫?fù)?dān)任兵部尚書(shū)兼右都御史，限期上任。世宗認(rèn)為用兵的事關(guān)系重大，并沒(méi)有非討伐安南不可的意思，只是想威嚇制服它而已?？墒潜可袝?shū)張瓚沒(méi)有什么主見(jiàn)，完全視世宗的意思為可否。朝中大臣們多認(rèn)為不該興兵討伐，只是不敢明白地諫阻。世宗的指示傳下去幾個(gè)月后，兩廣總督、侍郎張經(jīng)遞上一份用兵方略，并且說(shuō)需要三十萬(wàn)士兵，一百六十萬(wàn)石糧餉。欽州知州林希元?jiǎng)t極力說(shuō)登庸不難拿下來(lái)，請(qǐng)立即出兵。張瓚不敢做決定，又奏請(qǐng)讓大臣們公議。討論過(guò)后遞上去的決議又沒(méi)有什么像樣的計(jì)策，世宗感到不高興，責(zé)怪了張瓚一番，軍隊(duì)又停止出征了。伯溫受命再次協(xié)助辦理按察院的事務(wù)。

　　第二年二月，世宗住在承天，詔令伯溫去總督宣府、大同、山西的軍務(wù)。不久選用東宮官員，又給他加官，兼任太子賓客。大同所管轄的鎮(zhèn)邊、鎮(zhèn)川、弘賜、鎮(zhèn)河、鎮(zhèn)虜五座城堡，距城二百多里遠(yuǎn)，是接近敵人營(yíng)帳的最邊遠(yuǎn)地帶。自從巡撫張文錦因?yàn)樾拗@些城堡導(dǎo)致兵變后，沒(méi)有人敢再主張維修它們了。伯溫說(shuō)：“兵變所以發(fā)生，是因?yàn)槲腻\用人不當(dāng)，并不是他的建議有什么不對(duì)?！苯K于還是修復(fù)了這些城堡，招募三千士兵在這里防守，分給他們空閑的田地，永久地免除他們的田賦。邊防依仗這一點(diǎn)很有威力。論功，伯溫被晉升為太子少保。

　　這時(shí)，登庸害怕中國(guó)討伐他，幾次上書(shū)請(qǐng)求投降。世宗也想借此機(jī)會(huì)安撫他，就派侍郎黃綰去招安。黃綰過(guò)多地提出各種要求，世宗惱了，罷了黃綰的官。然后又下交群臣議論，大家都說(shuō)應(yīng)當(dāng)討伐他。世宗同意了，就在閏七月里命令伯溫、仇鸞南征，文武三品以下官員不聽(tīng)命令的，允許他們按軍法處治。伯溫等到達(dá)廣西后，召集總督張經(jīng)，總兵官、安遠(yuǎn)侯柳王旬，參政翁萬(wàn)達(dá)、張?jiān)赖壬潭?，征調(diào)兩廣、福建、湖廣狼土官兵共十二萬(wàn)五千多人，分置三處哨所，從憑祥、龍峒、思陵州挺進(jìn)安南，再用兩支奇軍作為聲援部隊(duì)。又傳令云南巡撫汪文盛率兵駐在蓮花灘，也分兵三路進(jìn)軍安南。部署已定，碰上仇鸞因罪被召回，就讓柳王旬取代了他。嘉靖十九年(1540)秋天，伯溫等人進(jìn)駐南寧，傳檄安南臣民，告訴他們大明王朝要復(fù)興被登庸無(wú)理毀滅的國(guó)家，選擇黎氏子孫繼承祖宗的家國(guó)，只治登庸父子的罪，有帶領(lǐng)郡縣投降的，就拿這個(gè)郡縣封賞他。又懸重賞緝拿登庸父子，同時(shí)傳令登庸只要交上土地、人民的簿冊(cè)并依此納款，就照詔書(shū)中講過(guò)的那些饒恕他的罪過(guò)。登庸非常害怕，派了使臣到萬(wàn)達(dá)那里求降，措辭很是可憐。萬(wàn)達(dá)把他們送到伯溫那里。伯溫奉命答應(yīng)了，向他們傳達(dá)了天子的恩德和威嚴(yán)，收取了安南國(guó)的地圖、戶(hù)籍，還有他們所歸還的欽州四峒地區(qū)，暫且命令登庸的使臣回國(guó)聽(tīng)令。伯溫把這些情況飛章上奏，世宗極為高興，發(fā)布詔書(shū)把安南國(guó)改名安南都統(tǒng)使司，讓登庸當(dāng)都統(tǒng)使，世代相承，在境內(nèi)分設(shè)十三個(gè)宣撫司，由他自己安排。伯溫接受討伐安南的任務(wù)一年多時(shí)間里，沒(méi)射過(guò)一支箭，安南就被平定，這是因?yàn)槭雷诒緛?lái)就不打算動(dòng)兵的緣故。事后論功，伯溫被加官為太子太保。

　　二十一年(1542)正月伯溫回朝，仍舊辦理都察院的職事。邊關(guān)上幾次傳來(lái)警報(bào)，伯溫請(qǐng)修建京師外城。世宗已批示說(shuō)可以，給事中劉養(yǎng)直說(shuō)修廟的工程正在進(jìn)展中，物力跟不上，世宗就傳令暫停修筑外城。當(dāng)年十月，張瓚死了，伯溫就代理兵部的事務(wù)。張瓚為人迷戀權(quán)柄，不能盡職，在兵部當(dāng)了八年尚書(shū)，軍事設(shè)施全給荒廢了。伯溫召集朝臣們商議后奏上二十四條防邊建議，軍令為之一新。有言官建議核實(shí)新軍、京軍及內(nèi)府力士、工匠名額，以便節(jié)約開(kāi)支，充實(shí)國(guó)庫(kù)儲(chǔ)備。伯溫于是遞上關(guān)于應(yīng)當(dāng)裁減的冗濫人員的二十多條意見(jiàn)，舉凡錦衣、騰驤等衛(wèi)，御馬、內(nèi)官、尚膳等監(jiān)，這些一向被宦官們占據(jù)的部門(mén)，都在裁減之列。世宗稱(chēng)贊這個(gè)建議，命令立即照此清理。朝廷中多年來(lái)存在的這些弊端得到了很大改善，可是世宗身邊的太監(jiān)們這下卻很不高興。

　　二十三年(1544)秋天，順天巡撫朱方因?yàn)榉狼锝Y(jié)束請(qǐng)撤回臨時(shí)派駐的客兵。不多久，北寇大舉入侵，直逼京師近郊。世宗大為震怒，一并逮捕了總督翟鵬，讓他充了軍，把朱方打死在大棍之下。御史舒汀說(shuō)，朱方只是建議撤回薊鎮(zhèn)的客兵，主張把宣府、大同的客兵一起撤回的是伯溫和職方郎韓最。世宗于是把伯溫削除官籍，把韓最打了八十大棍，發(fā)配到最邊遠(yuǎn)的地方充軍去了。伯溫回鄉(xiāng)以后，背上長(zhǎng)出疽瘡死掉了。穆宗即位后，給他恢復(fù)了官職，并賜予恤典。天啟初年，追謚他為“襄懋”。

　　伯溫為人氣宇深沉、堅(jiān)強(qiáng)，吃飯、飲酒有十個(gè)人的容量。遇事決策，不動(dòng)聲色。在對(duì)安南的戰(zhàn)爭(zhēng)中，萬(wàn)達(dá)、張?jiān)捞岢隽撕芏嘤?jì)策。伯溫極力向朝廷推薦他們，他們兩個(gè)于是得到了任用。