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內(nèi)容簡介

　　自體嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞（CAR T 細(xì)胞）已成為難治復(fù)發(fā)非霍奇金淋巴瘤（NHL）的重要治療手段。以CD19為靶點(diǎn)的CAR T淋巴瘤治療在歐美獲批，同時(shí)中國CAR T臨床研究數(shù)量已與美國并行，國內(nèi)新型CAR T細(xì)胞研發(fā)和應(yīng)用技術(shù)創(chuàng)新（如雙靶點(diǎn)CAR T技術(shù)、多種CAR T序貫治療等）也在不斷刷新數(shù)據(jù)，CAR T細(xì)胞的淋巴瘤治療進(jìn)入常規(guī)治療范疇指日可待。隨著研究的深入和臨床應(yīng)用的增加，CAR T細(xì)胞相關(guān)毒副作用及臨床的防控管理需要逐步規(guī)范。基于2013年以來國內(nèi)多家淋巴瘤CAR T臨床研究中心的發(fā)表文獻(xiàn)、研究數(shù)據(jù)和會(huì)議報(bào)道，歷經(jīng)國內(nèi)多個(gè)機(jī)構(gòu)專家的反復(fù)討論，針對(duì)如何更加規(guī)范合理處置CAR T治療后的毒副作用這一主題，形成了初步的共識(shí)，并以此共識(shí)為基礎(chǔ)，進(jìn)一步制定了《CAR T細(xì)胞治療NHL毒副作用臨床管理路徑指導(dǎo)原則》。本共識(shí)針對(duì)CAR T細(xì)胞治療常見的細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome， CRS）和CAR相關(guān)腦病綜合征（CRES）等毒副反應(yīng)的臨床管控路徑進(jìn)行了重點(diǎn)闡述，除此之外，也包含了CAR T細(xì)胞治療可能出現(xiàn)的其他毒副反應(yīng)，如感染、溶瘤、噬血細(xì)胞綜合征等的臨床管控路徑。本共識(shí)參照借鑒目前國際上現(xiàn)有的CAR T細(xì)胞毒性管理共識(shí)的同時(shí)，更加注重對(duì)CAR T治療NHL過程中出現(xiàn)的特征性毒副反應(yīng)的識(shí)別與防控，如對(duì)細(xì)胞回輸后腫瘤受累部位出現(xiàn)的局灶性炎癥，即“局部細(xì)胞因子釋放綜合征”（ Local CRS，L-CRS）的識(shí)別與干預(yù)。本共識(shí)旨在能夠**程度的為臨床一線醫(yī)生判別與處理CAR T治療NHL過程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)提供幫助，盡管編者綜合了國內(nèi)20余家在CAR T治療淋巴瘤領(lǐng)域有豐富經(jīng)驗(yàn)與經(jīng)歷的50余位專家的意見與建議，依然難免有疏漏不足之處，有待進(jìn)一步修訂和更新。

作者簡介

　　韓為東，中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心臨床醫(yī)學(xué)博士，教授，臨床腫瘤學(xué)博士研究生導(dǎo)師，國家百千萬人才-突出貢獻(xiàn)的中青年人才，首都科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，原總后勤部科技新星，國務(wù)院政府特貼專家。主要從事腫瘤治療抵抗機(jī)制與腫瘤免疫治療新技術(shù)與新療法的研發(fā)與臨床轉(zhuǎn)化。依托實(shí)驗(yàn)室自主研發(fā)能力，2012年創(chuàng)建了解放軍總醫(yī)院生物治療科，主要針對(duì)中晚期復(fù)發(fā)難治性血液系統(tǒng)腫瘤與多種實(shí)體瘤開展自主研發(fā)新技術(shù)與新方案的臨床治療。研發(fā)了多項(xiàng)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的CAR T細(xì)胞治療新技術(shù)，用于血液系統(tǒng)腫瘤與實(shí)體瘤的治療，早在2012年就完成國內(nèi)首例腫瘤患者的CAR T細(xì)胞治療，引領(lǐng)了國內(nèi)該領(lǐng)域的發(fā)展；創(chuàng)建了“表觀免疫”與“錳免”等多項(xiàng)抗腫瘤新療法，并已在國內(nèi)多家單位推廣應(yīng)用。先后承擔(dān)科技部重大專項(xiàng)2項(xiàng)，973課題2項(xiàng)、863項(xiàng)目3項(xiàng)、國家自然基金重大項(xiàng)目1項(xiàng)，重點(diǎn)項(xiàng)目2項(xiàng)，面上項(xiàng)目7項(xiàng)，北京市生物技術(shù)前沿項(xiàng)目1項(xiàng)。獲得國家發(fā)明專利20余項(xiàng)。主編專著3部，包括《生物治療中的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》與《腫瘤精準(zhǔn)免疫治療》等。以作者或通訊作者在JCO、Cell Res、 Blood、NAR、JNCI、STTT、Nat.Commun、CCR、JHO、eLife等國際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表SCI論文170余篇，累計(jì)影響因子近1 000分。參與獲得省部級(jí)二等獎(jiǎng)以上4項(xiàng)。2015年，成立了中國研究型醫(yī)院生物治療學(xué)專業(yè)委員會(huì)（二級(jí)學(xué)會(huì)），并擔(dān)任首屆主任委員。先后獲第十屆方面創(chuàng)業(yè)獎(jiǎng)-人物獎(jiǎng)、2020年“人民好醫(yī)生-科技創(chuàng)新典范”等多項(xiàng)榮譽(yù)稱號(hào)。

圖書目錄

1 基線檢查與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 1
1.1 病史采集 1
1.1.1 淋巴瘤病史 1
1.1.2 其他器官功能評(píng)估 2
1.1.2.1 體能狀態(tài)評(píng)分 2
1.1.2.2 淋巴瘤受累器官功能評(píng)估 2
1.1.2.3 其他器官功能評(píng)估 2
1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查及特殊檢查 5
1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 5
1.2.2 特殊檢查 7
1.2.3 有創(chuàng)檢查 8
1.3 CAR T治療的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 9
參考文獻(xiàn) 10
2 毒副作用分級(jí)處置原則和推薦證據(jù)級(jí)別 12
2.1 毒副作用分級(jí)處置原則 12
2.2 推薦處置證據(jù)級(jí)別分級(jí)及說明 13
參考文獻(xiàn) 14
3 CRS 16
3.1 CRS分期 17
3.2 急性CRS 19
3.2.1 急性CRS的分期 19
3.2.1.1 CART細(xì)胞局部擴(kuò)增期（CART細(xì)胞回輸后1～5天） 20
3.2.1.2 CART細(xì)胞溢出期（CART細(xì)胞回輸后5～10天） 20
3.2.1.3 CART細(xì)胞再分布期（CART細(xì)胞回輸后10～15天） 21
3.2.1.4 恢復(fù)期（CART細(xì)胞回輸后15～21天） 21
3.2.2 急性CRS的臨床處置 22
3.2.2.1 查體與監(jiān)護(hù) 22
3.2.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查和特殊檢查 23
3.2.2.3 CRS的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 26
3.2.2.4 急性CRS的常規(guī)臨床處置策略 29
3.2.2.5 急性CRS的對(duì)癥支持治療 33
3.2.2.6 不同器官淋巴瘤受累涉及L-CRS的處置建議 36
3.2.2.7 S-CRS累及不同系統(tǒng)的處置建議 40
3.3 遲發(fā)型急性CRS 45
3.3.1 遲發(fā)型急性CRS的定義、臨床表現(xiàn)及鑒別診斷 45
3.3.2 遲發(fā)型急性CRS的處置 46
3.4 慢性CRS（回輸后≥6周仍存在或出現(xiàn)）的臨床管理 47
3.4.1 慢性CRS的定義、臨床表現(xiàn)及鑒別診斷 47
3.4.2 慢性CRS的處置 48
參考文獻(xiàn) 49
4 CRES 54
4.1 CRES概述 54
4.2 CRES的鑒別診斷 55
4.3 CRES的分級(jí)與臨床處置 56
4.3.1 CARTOX-10神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分體系與CRES分級(jí) 57
4.3.2 CRES的分級(jí)臨床處置 59
參考文獻(xiàn) 62
5 HLH/MAS 64
5.1 HLH/MAS概述 64
5.2 HLH/MAS的臨床表現(xiàn)及鑒別 65
5.3 HLH/MAS的處置建議 66
參考文獻(xiàn) 67
6 其他毒副作用 68
6.1 骨髓抑制 68
6.1.1 骨髓抑制分級(jí) 69
6.1.2 骨髓抑制分級(jí)處理原則 70
6.2 感染 74
6.2.1 篩選期至預(yù)處理前感染篩查項(xiàng)目 75
6.2.2 感染相關(guān)排除標(biāo)準(zhǔn) 76
6.2.3 感染類型 77
6.2.3.1 細(xì)菌感染 77
6.2.3.2 病毒感染 77
6.2.3.3 機(jī)會(huì)性感染 77
6.2.3.4 其他：不明病原感染 78
6.2.4 感染鑒別診斷 78
6.2.4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 78
6.2.4.2 影像學(xué)檢查 79
6.2.4.3 特殊檢查 79
6.2.5 CRS與感染的鑒別診斷 80
6.2.6 預(yù)防性抗感染 81
6.2.6.1 預(yù)處理期感染預(yù)防 81
6.2.6.2 預(yù)處理后感染防控 82
6.2.6.3 特殊部位感染及處理原則 84
6.3 B細(xì)胞缺乏癥/低丙種球蛋白血癥 87
6.3.1 B細(xì)胞值計(jì)算方法 88
6.3.2 定義/范圍 88
6.3.3 處理策略 88
6.3.4 輸注頻次 89
6.3.5 高危人群 89
6.4 腫瘤溶解綜合征 90
6.4.1 定義 90
6.4.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 90
6.4.3 預(yù)防和治療 91
6.4.3.1 預(yù)防 91
6.4.3.2 治療 91
6.5 過敏反應(yīng) 93
6.5.1 高危人群：高敏體質(zhì)患者 93
6.5.2 致敏因素 93
6.5.3 處理原則 94
6.6 CAR T細(xì)胞異常增殖[11] 95
6.6.1 定義 95
6.6.2 外周血CAR T細(xì)胞擴(kuò)增情況監(jiān)測(cè) 96
6.6.3 處理原則 97
6.7 二次腫瘤 97
6.7.1 流行病學(xué)結(jié)果 97
6.7.2 發(fā)生時(shí)間 98
6.7.3 處理策略 98
參考文獻(xiàn) 99
附錄 102