第1章 緒 論 1
1.1 目的 1
1.2 概要 10
參考文獻 10
第2章 采用慣性碰撞理論對經口吸入制劑(OIP) 進行空氣動力學粒徑分布(APSD) 測量的現有方法 12
2.1 概述 12
2.2 級聯撞擊器不是人體呼吸道的體外模擬 15
2.3 級聯撞擊器的適用范圍 18
2.4 影響級聯撞擊器性能及采用慣性粒徑分級的基本原理 19
2.5 層級分級直徑(d50)與層級數相符時，由于假設收集效率為階梯函數而有可能出現的偏差 31
2.6 藥典收載的關于吸入制劑的標準CI測試方法概要 39
2.7 預分離器和人工喉 41
2.8 用于 MDI的附加裝置 45
參考文獻 48
第3章 吸入制劑氣溶膠粒子空氣動力學粒徑分布改變的物理因素及其對級聯撞擊器測量的影響 53
3.1 概述 53
3.2 氣溶膠粒子在人呼吸道 (HRT)的沉積作用 55
3.3 氣溶膠粒子行為與 APSD改變的聯系 57
3.3.1 OIPs中氣溶膠的形成 57
3.3.1.1 干粉吸入劑 57
3.3.1.2 壓力定量吸入劑 58
3.3.1.3 霧化劑和軟霧劑 59
3.3.2 氣溶膠的遞送和 APSD 59
3.3.2.1 粒子間團聚 60
3.3.2.2 粒子的慣性 61
3.3.2.3 重力沉降 62
3.3.2.4 分子擴散 (布朗運動) 63
3.3.2.5 靜電電荷 64
3.3.2.6 蒸發(fā)和冷凝過程 65
3.3.2.7 小結 67
3.3.3 級聯撞擊器測量 APSD變化的檢測性能 68
3.4 結論 70
參考文獻 71
第4章 級聯撞擊器操作規(guī)范 75
4.1 與撞擊器測定方法學相關的固有變異性 75
4.2 對造成CI測定結果變異的因素評估 76
4.2.1 人為因素 76
4.2.2 造成變異的CI系統因素 80
4.2.3 造成變異的來源于 API分析測試過程因素 87
4.2.4 造成差異的藥品 (物料)因素 88
4.2.5 不同來源因素之間的交互作用所造成的變異 89
4.3 關于級聯撞擊器操作規(guī)范 (GCIP)的總結 90
4.3.1 CI方法失敗調查樹 92
4.3.2 簡化CI方法的可能性 93
4.4 CI數據分析規(guī)范 94
4.4.1 CI數據的表示方法 95
4.4.2 數據縮減 99
4.4.2.1 APSD的初步檢查 99
4.4.2.2 MMAD的估計 101
4.4.2.3 其他衍生的計量學參數 102
4.4.3 CITDAS及其他用于評價CI測定的APSD數據的軟件 103
參考文獻 105
第5章 AIM 和EDA 概念: 二者的適用性 110
5.1 CI測定的現有經驗:需要嚴格的控制 110
5.2 AIM 和EDA:路徑圖 111
5.3 基于AIM 方法如何有助于簡化經口吸入氣霧劑APSD相關特性的測定過程 112
5.4 AIM 在經口吸入產品質量評價中的應用 114
5.5 AIM 作為快速評價粒子在人體呼吸道中可能的沉積行為的工具在研發(fā)中的應用 117
5.6 AIM 系統的選用 119
5.7 現有工作的正確處理方法 120
參考文獻 121
第6章 產品生命周期中的級聯撞擊檢測 124
6.1 選擇合適的 AIM 系統 124
6.2 選擇 AIM 裝置的粒徑范圍 125
6.3 如何通過全分辨級聯撞擊器使 AIM 系統符合標準 126
6.4 APSD在 OIP生命周期管理中的作用 127
6.4.1 概述 127
6.4.2 操作策略 128
6.4.2.1 產品開發(fā)期 128
6.4.2.2 OIP商業(yè)化階段 131
6.4.2.3 補充申請及裝置改變 131
6.4.2.4 OIP生命周期管理方法總結 131
6.5 產品的生命周期中使用 AIM 和EDA的其他注意事項 133
6.5.1 使用MMAD 作為 APSD質控參數 133
6.5.2 具有臨床意義的級聯撞擊數據產品與質量確認 133
6.6 結論 134
參考文獻 135
第7章 EDA 概念的理論基礎 137
7.1 概述 137
7.2 檢測的理論及評價 138
7.3 QC檢測:目的與局限 139
7.4 APSD的基本特征 141
7.5 EDA參數的定義及背景 144
7.6 QC參數用于級聯撞擊器 APSD 145
7.7 LPM/SPM 作為 APSD評價手段的實驗證據 149
7.8 結論 154
參考文獻 155
第8章 EDA 的特性表征及其對提高產品批量放行決策的潛在優(yōu)勢 157
8.1 概述 157
8.2 “路線圖”——用于在OIP質量控制的背景下，比較評估EDA與層級分組CI方法所測量的氣溶膠 APSD的解釋說明 159
8.3 度量標準比較的基礎數據 160
8.4 OIP質量評估中基于CI推導的性能評估方法 163
8.4.1 MSA、OCC、PCA方法簡介 163
8.4.2 MSA方法:定義與基本概念 164
8.4.3 OCC方法:定義與基本概念 166
8.4.4 PCA方法:定義與基本概念 170
8.5 OIP質量評估中基于CI性能評估的三種方法的結果和假設 171
8.5.1 MSA方法 171
8.5.2 OCC方法 184
8.5.2.1 “Tougas”策略概述 185
8.5.2.2 “Christopher-Dey”策略概述 186
8.5.2.3 “Tougas”策略的結果 187
8.5.2.4 “Christopher-Dey”策略的結果 198
8.5.3 PCA 方法概述 218
8.5.3.1 概述 218
8.5.3.2 EDA度量的LPM/SPM 結果 221
8.5.3.3 層級分組的結果 223
8.5.3.4 EDA與層級分組方法比較 223
8.5.3.5 結果 224
8.6 用于OIP氣霧劑評估的不同檢測方法及其改進的方法學開發(fā)結果 225
8.7 結論 227
參考文獻 228
第9章 通過理論失效模式評價、失效模式分析和真實數據案例研究證明EDA 概念 230
9.1 概述 230
9.2 EDA如何檢測 APSD變化 231
9.3 潛在失效模式:理論方面考慮 236
9.3.1 前后只改變LPF 形狀，但LPM 絕對值不變 237
9.3.2 前后只改變SPF 形狀，但SPM 不變 239
9.3.3 前后LPF 和SPF 形狀同時改變，但LPM 和SPM均不變 240
9.3.4 小結 242
9.4 失效模式分析 242
9.5 EDA成功應用的案例研究 249
9.6 結論 260
參考文獻 260
第10章 簡化撞擊器的驗證與相關檢測技術 262
10.1 概述 262
10.2 簡化撞擊器裝置:發(fā)展歷史概述 263
10.3 Trudell國際醫(yī)療進行的概念驗證實驗:基于安德森8層級固定級聯撞擊器系統的性能評估 267
10.4 國際藥用氣霧劑監(jiān)管與研究協會對撞擊器精度的比較:用于pHRT研究的AIM ACI系統與針對質量控制應用量身定制的類似 系統的性能比較 272
10.5 基于安德森撞擊器的 AIM 系統的其他研究 280
10.6 基于安德森可變級聯撞擊器評估 AIM 系統的性能 285
10.7 基于快速篩查撞擊器評估簡化撞擊器的性能 292
10.8 基于NGI 的 AIM 系統性能評估 320
10.9 通過重新排列過濾器位置而創(chuàng)建的短氣道 ACI系統 325
10.10 基于AIM 的檢測設備:從驗證研究、現狀和未來需求中學習 327
參考文獻 330
第11章 接受AIM 和EDA 概念的監(jiān)管和藥典路徑 335
11.1 現行指南 335
11.2 藥典要求 338
11.3 AIM 和 EDA 獲得認可 339
11.3.1 可接受的框架 339
11.3.2 AIM “符合目的”的策略 340
11.3.3 EDA “符合目的”的策略 342
11.4 監(jiān)管認可 344
11.5 結論 346
參考文獻 347
第12章 應用簡化撞擊器概念改進經口吸入制劑體內外關系 349
12.1 提高實驗室中經口吸入制劑的評價指標與臨床數據可比性的路線圖 350
12.2 將簡化級聯撞擊器系統與臨床數據對比 355
12.3 基于安德森級聯撞擊器(ACI)的與HRT沉積相關的參數檢測用于簡化撞擊器 (AIM-pHRT)系統的驗證 359
12.4 完整 AIM-pHRT系統的進一步改進 365
12.5 AIM-pHRT系統研發(fā)指南 370
參考文獻 372
第13章 簡化撞擊器測量(AIM) 和高效數據分析(EDA)概念的未來展望 376
13.1 IPAC-RS主辦會議中討論的問題:“高效數據分析方法和簡化撞擊器測量作為質量評估工具的前景” 376
13.2 對未來的展望 382
參考文獻 384
第14章 結論 386
14.1 總結 386
14.2 學習要點 387
附錄 符號或術語說明 391
索引 396
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