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內(nèi)容簡(jiǎn)介

　　本書為“十三五”國(guó)家重點(diǎn)圖書出版規(guī)劃項(xiàng)目，為國(guó)內(nèi)首部系統(tǒng)總結(jié)兒科用藥非臨床安全性研究理論體系及實(shí)驗(yàn)技術(shù)、方法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的專著，是孫祖越研究員及其團(tuán)隊(duì)多年來(lái)潛心研究所取得寶貴經(jīng)驗(yàn)和系列成果的積累。本書從兒科學(xué)及兒科用藥發(fā)展歷程、兒科用藥不良反應(yīng)及歷史慘痛教訓(xùn)著眼，強(qiáng)調(diào)兒科用藥研究中的監(jiān)管和倫理問(wèn)題。在介紹幼齡動(dòng)物敏感性、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)特殊性和研究策略、逐案原則（研究實(shí)例）、評(píng)價(jià)規(guī)范性要求的同時(shí)，重點(diǎn)闡述兒科用藥非臨床安全性研究的宏觀思考和設(shè)計(jì)方案，并展示了諸如大鼠、小鼠、豚鼠、兔、犬、小型豬和猴等幼齡動(dòng)物的發(fā)育毒性研究案例。這些試驗(yàn)設(shè)計(jì)科學(xué)，步驟精細(xì)，實(shí)施規(guī)范，極具參考價(jià)值，指導(dǎo)作用突出。本書內(nèi)容豐富、詳實(shí)，附有大量彩圖和表格，可為從事兒童藥物開(kāi)發(fā)、發(fā)育毒理學(xué)理論研究和藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的專業(yè)人士提供重要指導(dǎo)，也可供藥品監(jiān)管部門行政和技術(shù)人員借鑒。

作者簡(jiǎn)介

　　孫祖越：醫(yī)學(xué)博士，上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所二級(jí)研究員，中國(guó)生育調(diào)節(jié)藥物毒理檢測(cè)中心（世界衛(wèi)生組織人類生殖研究合作中心）主任，復(fù)旦大學(xué)博士生導(dǎo)師。全國(guó)優(yōu)秀科技工作者，榮獲中共上海市委組織部、上海市人力資源和社會(huì)保障局授予的“上海領(lǐng)軍人才”，享受國(guó)務(wù)院頒發(fā)的政府特殊津貼。擔(dān)任中國(guó)毒理學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)，中國(guó)毒理學(xué)會(huì)生殖毒理專業(yè)委員會(huì)主任委員，中國(guó)毒理學(xué)會(huì)青年委員會(huì)主任委員，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物GLP檢查員和藥品審評(píng)中心外聘專家。學(xué)科專業(yè)：藥理毒理學(xué)；科研方向：藥物生殖與發(fā)育藥理毒理學(xué)和藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)。2000—2019 年間，主持并完成科技項(xiàng)目288 項(xiàng)，其中國(guó)家和省部級(jí)科研項(xiàng)目19 項(xiàng)。周莉：醫(yī)學(xué)博士，研究員，中國(guó)生育調(diào)節(jié)藥物毒理檢測(cè)中心（世界衛(wèi)生組織人類生殖研究合作中心）副主任，復(fù)旦大學(xué)碩士生導(dǎo)師。擔(dān)任中國(guó)毒理學(xué)會(huì)理事、中國(guó)毒理學(xué)會(huì)生殖毒理專業(yè)副主任委員兼秘書長(zhǎng)、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物GLP 檢查員和藥物審評(píng)中心專家、中國(guó)環(huán)境誘變劑學(xué)會(huì)致突變專業(yè)委員會(huì)副主任委員、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中藥毒理學(xué)與安全性分會(huì)常務(wù)委員、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)安全藥理學(xué)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員和中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)臨床藥理與毒理分會(huì)常務(wù)委員等。學(xué)科專業(yè)：藥理毒理學(xué)；科研方向：藥物生殖與發(fā)育藥理毒理學(xué)和藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)。主持制藥企業(yè)藥理毒理學(xué)研究項(xiàng)目210 余項(xiàng)，其中主持或參與國(guó)家J和部委級(jí)課題研究10 項(xiàng)，如《上海市婦幼用藥非臨床評(píng)價(jià)專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺(tái)》、“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)“十三五”計(jì)劃《藥物非臨床生殖與發(fā)育毒理學(xué)關(guān)鍵技術(shù)的建立及應(yīng)用》和“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)“十二五”計(jì)劃《建立符合國(guó)際新藥研究規(guī)范的臨床前安全評(píng)價(jià)技術(shù)平臺(tái)》等。

圖書目錄

第一章

兒科學(xué)及兒科用藥的發(fā)展歷程 001

一、我國(guó)兒科學(xué)的起源與發(fā)展 002

二、西醫(yī)兒科學(xué)的起源與發(fā)展 006

三、我國(guó)兒科學(xué)的中西醫(yī)結(jié)合 006

四、我國(guó)兒科學(xué)重視用藥安全 007

第二章

兒科用藥不良反應(yīng)及歷史教訓(xùn) 009

第一節(jié) · 兒科用藥臨床不良反應(yīng) 011

一、臨床上兒科用藥不規(guī)范問(wèn)題 011

二、兒童發(fā)生藥物不良反應(yīng)的易感因素 013

三、兒科用藥成人化的不良后果 014

四、兒科用藥常見(jiàn)的不良反應(yīng) 014

第二節(jié) · 兒科用藥歷史教訓(xùn) 018

一、國(guó)外重大的兒科用藥歷史教訓(xùn) 018

二、國(guó)內(nèi)重大的兒科用藥歷史教訓(xùn) 021

第三節(jié) · 兒科用藥不良反應(yīng)警示 023

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第三章

兒科用藥研究中的監(jiān)管和倫理 031

第一節(jié) · 兒童用藥的政府監(jiān)管和實(shí)施策略 033

一、 WHO兒童用藥監(jiān)管政策的演變 033

二、美國(guó)兒童用藥監(jiān)管政策和措施 034

三、歐盟兒童用藥監(jiān)管政策和措施 039

四、日本兒童用藥監(jiān)管政策和措施 043

五、韓國(guó)兒童用藥監(jiān)管政策和措施 046

六、我國(guó)兒童用藥監(jiān)管政策和措施 047

第二節(jié) · 兒科用藥臨床試驗(yàn)中的倫理問(wèn)題 058

一、新生兒用藥臨床試驗(yàn)中的倫理問(wèn)題 058

二、兒科用藥臨床試驗(yàn)中的倫理學(xué)考量 062

三、兒科用藥臨床試驗(yàn)的具體倫理問(wèn)題 065

第四章

常見(jiàn)幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及兒童發(fā)育生理特征 071

第一節(jié) · 兒童生長(zhǎng)發(fā)育及生理特征 072

一、兒童生長(zhǎng)發(fā)育的特點(diǎn) 072

二、兒童的生理特點(diǎn) 075

三、兒童發(fā)育藥理學(xué)的特點(diǎn) 076

第二節(jié) · 常用幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育及生理特征 079

一、小鼠 079

二、大鼠 082

三、豚鼠 084

四、兔 086

五、犬 093

六、非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物 095

七、小型豬 097

第三節(jié) · 常見(jiàn)幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不同種屬器官的發(fā)育時(shí)間 105

一、雌性生殖系統(tǒng)的發(fā)育標(biāo)志 105

二、大鼠青春期前后生殖器官的組織學(xué)變化 106

三、雄性生殖系統(tǒng)的發(fā)育與成熟 108

四、各種屬間腎臟解剖和功能發(fā)育比較 113

五、各種屬間骨骼生長(zhǎng)與發(fā)育比較 117

第四節(jié) · 常見(jiàn)幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生理和生化指標(biāo)的背景數(shù)據(jù) 129

第五章

兒科用藥非臨床安全性研究的宏觀思考 173

一、開(kāi)展兒科用藥非臨床安全性評(píng)價(jià)的本質(zhì) 174

二、開(kāi)展幼齡動(dòng)物非臨床安全性評(píng)價(jià)的意義 174

三、兒童與成人對(duì)同一種藥物敏感性的差異 177

四、兒科用藥非臨床安全性研究的宏觀策略 180

第六章

用于兒科用藥非臨床安全性研究的常見(jiàn)幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 183

第一節(jié) · 用于發(fā)育毒性研究的嚙齒類幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和兔的發(fā)育特征與基本指標(biāo) 184

第二節(jié) · 用于發(fā)育毒性研究的幼齡比格犬發(fā)育特征與基本指標(biāo) 190

第三節(jié) · 用于發(fā)育毒性研究的非人靈長(zhǎng)類幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)育特征與基本指標(biāo) 196

第四節(jié) · 用于發(fā)育毒性研究的幼齡小型豬發(fā)育特征與基本指標(biāo) 201

第七章

兒科用藥非臨床安全性研究的設(shè)計(jì)方案 207

第一節(jié) · 幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物非臨床安全性研究方案設(shè)計(jì)原則 209

一、一般發(fā)育毒性篩選研究 209

二、圍產(chǎn)期毒性結(jié)合幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物整體發(fā)育毒性研究 213

三、靶器官發(fā)育毒性研究 214

第二節(jié) · 離乳前給藥的幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究分組常見(jiàn)方案 221

一、幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組的關(guān)注點(diǎn) 221

二、幼齡大鼠的分組方案 223

三、幼齡犬的分組方案 225

第三節(jié) · 幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物非臨床安全性研究的指標(biāo) 227

一、種屬選擇 227

二、劑量設(shè)計(jì) 229

三、給藥起始時(shí)間 229

四、給藥途徑 230

五、給藥頻率和持續(xù)時(shí)間 232

六、給藥體積 232

七、樣本數(shù)量 235

八、觀察指標(biāo) 236

九、結(jié)果描述與統(tǒng)計(jì)分析 248

十、討論與結(jié)論 249

結(jié)語(yǔ) 250

第八章

兒科用藥非臨床藥代動(dòng)力學(xué)與毒代動(dòng)力學(xué)研究 253

一、藥代動(dòng)力學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)的概念 254

二、幼齡和成年動(dòng)物毒代動(dòng)力學(xué)差異 255

三、幼齡動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)生物學(xué)特征 255

四、藥代動(dòng)力學(xué)特征年齡依賴性差異 260

五、年齡依賴性動(dòng)力學(xué)特征研究案例 265

六、兒科用藥動(dòng)力學(xué)研究挑戰(zhàn)與對(duì)策 267

結(jié)語(yǔ) 268

第九章

利用幼齡大鼠開(kāi)展兒科用藥非臨床安全性研究的案例 273

第一節(jié) · 兒科用中藥注射液AAA剛離乳SD大鼠靜脈注射安全藥理學(xué)試驗(yàn) 275

第二節(jié) · 兒科用中藥注射液AAA離乳前SD大鼠靜脈注射安全藥理學(xué)試驗(yàn) 295

第三節(jié) · 兒科用中藥口服液BBB剛離乳SD大鼠單次給藥毒性試驗(yàn) 327

第四節(jié) · 兒科用復(fù)方中藥CCC離乳前SD大鼠灌胃單次給藥毒性試驗(yàn) 334

第五節(jié) · 兒科用復(fù)方中藥擦劑DDD剛離乳SD大鼠重復(fù)給藥毒性伴隨毒代動(dòng)力學(xué)和局部
刺激性試驗(yàn) 344

第六節(jié) · 兒科用中藥注射液EEE離乳前SD大鼠重復(fù)注射毒性試驗(yàn) 419

第七節(jié) · 兒科用中藥注射液AAA剛離乳SD大鼠體外溶血試驗(yàn) 475

第八節(jié) · 兒科用中藥注射液AAA剛離乳豚鼠靜脈注射主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn) 485

第九節(jié) · 兒科用中藥注射液AAA剛離乳SD大鼠靜脈注射被動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn) 495

第十節(jié) · 兒科用中藥注射液AAA離乳前SD大鼠靜脈注射被動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn) 505

第十章

利用幼齡比格犬開(kāi)展兒科用藥非臨床安全性研究的案例 519

第一節(jié) · 兒科用中藥注射液EEE剛離乳比格犬靜脈注射安全藥理學(xué)試驗(yàn) 520

第二節(jié) · 兒科用中藥注射液EEE離乳前比格犬靜脈注射安全藥理學(xué)試驗(yàn) 532

第三節(jié) · 兒科用中藥注射液EEE剛離乳比格犬靜脈注射單次給藥毒性試驗(yàn) 547

第四節(jié) · 兒科用中藥注射液EEE離乳前比格犬靜脈注射單次給藥毒性試驗(yàn) 554

第五節(jié) · 兒科用中藥注射液EEE剛離乳比格犬靜脈滴注4周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn) 561

第六節(jié) · 兒科用中藥注射液EEE離乳前比格犬靜脈滴注4周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn) 637

第七節(jié) · 兒科用中藥注射液AAA剛離乳比格犬體外溶血試驗(yàn) 710

附錄 721

附錄一 · 兒童用藥量計(jì)算方法 722

附錄二 · 各種屬發(fā)育時(shí)間表 724

附錄三 · 用于幼齡動(dòng)物研究的各種哺乳動(dòng)物的主要優(yōu)缺點(diǎn) 742