中醫(yī)藥定量研究方法

1導(dǎo)論1
1.1引言1
1.2中醫(yī)的定義2
1.2.1中草藥醫(yī)學(xué)2
1.2.2針刺2
1.2.3其他中醫(yī)療法2
1.2.4食療2
1.2.5補充與替代醫(yī)學(xué)2
1.2.6評述3
1.3中西醫(yī)基本原則3
1.3.1醫(yī)學(xué)理論和醫(yī)療實踐4
1.3.2診斷技巧6
1.3.3治療7
1.3.4評述8
1.4中醫(yī)藥臨床試驗基本注意事項8
1.4.1研究設(shè)計8
1.4.2定量研究工具的有效性9
1.4.3臨床終點9
1.4.4安慰劑匹配10
1.4.5計算樣本量11
1.5中藥發(fā)展的實際問題11
1.5.1一致性檢測11
1.5.2穩(wěn)定性分析12
1.5.3動物研究12
1.5.4監(jiān)管要求13
1.5.5內(nèi)容及標簽13
1.5.6評述13
2全球制藥發(fā)展15
2.1引言15
2.2藥物開發(fā)工藝16
2.2.1非臨床開發(fā)16
2.2.2臨床前開發(fā)16
2.2.3臨床開發(fā)17
2.3監(jiān)管要求18
2.3.1美國的監(jiān)管流程18
2.3.2國際協(xié)調(diào)會議20
2.3.3評述21
2.4藥物研發(fā)中的實際問題21
2.4.1多區(qū)域臨床試驗21
2.4.2橋接研究22
2.4.3臨床試驗中的適應(yīng)性設(shè)計方法23
2.4.4微量給藥方法23
2.4.5評述24
2.5中醫(yī)藥發(fā)展現(xiàn)代化24
2.5.1個體化治療24
2.5.2聯(lián)合治療25
2.5.3有效治療25
2.6結(jié)語25
3中藥管理條例27
3.1引言27
3.2中國中醫(yī)藥法規(guī)28
3.2.1背景28
3.2.2法規(guī)28
3.3歐洲草藥產(chǎn)品法規(guī)30
3.3.1德國草藥產(chǎn)品法規(guī)31
3.3.2歐盟草藥產(chǎn)品的協(xié)調(diào)32
3.4美國關(guān)于草藥產(chǎn)品作為膳食補充劑的規(guī)定32
3.4.1膳食補充劑管理規(guī)定32
3.4.2質(zhì)量問題33
3.4.3安全性問題33
3.4.4評述33
3.5美國關(guān)于草藥產(chǎn)品作為藥品的法規(guī)33
3.5.1植物制劑33
3.5.2植物產(chǎn)品條例34
3.5.3植物藥產(chǎn)品的現(xiàn)行審查程序35
3.5.4植物藥與化學(xué)藥35
3.6結(jié)語38
4中藥參比標準品與產(chǎn)品質(zhì)量標準39
4.1引言39
4.2參考標準39
4.2.1中國藥典39
4.2.2中草藥PDR（美國藥典）41
4.2.3歐洲藥典42
4.2.4評述42
4.3產(chǎn)品質(zhì)量標準42
4.3.1檢測程序43
4.3.2抽樣方案和驗收標準43
4.3.3產(chǎn)品規(guī)格45
4.3.4通過USP試驗的概率46
4.4產(chǎn)品描述49
4.4.1固定劑量復(fù)方制劑49
4.4.2多次給藥組合50
4.4.3聯(lián)合用藥的總體優(yōu)效性51
4.4.4響應(yīng)面方法55
4.4.5評述56
4.5實際問題56
4.6結(jié)語56
5中藥評價的類生命質(zhì)量定量工具58
5.1引言58
5.2生命質(zhì)量評價59
5.3性能特征60
5.3.1效度60
5.3.2信度61
5.3.3再現(xiàn)性62
5.4反應(yīng)性和靈敏度63
5.4.1統(tǒng)計學(xué)模型63
5.4.2精密度指數(shù)65
5.4.3效能指數(shù)65
5.4.4樣本量的確定66
5.5效用分析和校準67
5.5.1效用分析67
5.5.2校準68
5.6評價中藥的類生命質(zhì)量工具68
評述71
5.7平行評估71
5.8結(jié)語74
6因子分析和主成分分析76
6.1引言76
6.2因子分析77
6.2.1統(tǒng)計模型77
6.2.2參數(shù)估計77
6.2.3因子數(shù)量78
6.2.4舉例78
6.3主成分分析82
6.3.1奇異值分解82
6.3.2主成分82
6.3.3主成分的解釋83
6.4生命質(zhì)量量表在高血壓患者中的應(yīng)用84
6.4.1背景84
6.4.2生命質(zhì)量量表的研制84
6.4.3分析結(jié)果88
6.5結(jié)語89
7中醫(yī)診斷程序的統(tǒng)計學(xué)檢驗90
7.1引言90
7.2中醫(yī)診斷程序90
7.3擬定研究設(shè)計91
7.4中醫(yī)診斷程序校準92
7.5中醫(yī)診斷程序驗證93
7.5.1效度93
7.5.2信度94
7.5.3耐用性95
7.6數(shù)據(jù)示例96
7.7結(jié)語100
8一致性統(tǒng)計檢驗102
8.1引言102
8.2一致性指數(shù)102
8.3一致性統(tǒng)計質(zhì)量控制104
8.3.1可接受標準104
8.3.2取樣計劃105
8.3.3檢測方法106
8.3.4統(tǒng)計質(zhì)量控制策略108
8.3.5示例108
8.4容忍區(qū)域方法110
8.4.1多變量隨機效應(yīng)模型110
8.4.2示例112
8.5結(jié)語113
9質(zhì)量控制的統(tǒng)計過程115
9.1引言115
9.2統(tǒng)計模型115
9.3QC/QA一致性評價117
9.3.1樣本量確定117
9.3.2假設(shè)檢驗118
9.4示例122
9.5討論123
9.6附： 定理證明124
9.6.1附1： 引例證明定理9.1 124
9.6.2附2： 證明定理9.2 126
10生物利用度和生物等效性130
10.1引言130
10.2生物利用度/生物等效性130
10.3仿制藥批準的生物等效性評估131
10.3.1基本考慮132
10.3.2研究設(shè)計133
10.3.3統(tǒng)計方法133
10.3.4平均生物等效性的局限性134
10.4藥物互換性134
10.4.1藥物處方性和藥物轉(zhuǎn)換性135
10.4.2人群和個體生物等效性135
10.4.3關(guān)于人群/個體生物等效性的FDA指南審查136
10.5爭議性問題138
10.5.1基本生物等效性假設(shè)138
10.5.2一刀切標準139
10.5.3與對數(shù)轉(zhuǎn)換有關(guān)的問題139
10.6常見問題141
10.7其他申請143
10.7.1醫(yī)療器械143
10.7.2后續(xù)生物制品143
10.8結(jié)語145
11群體藥代動力學(xué)147
11.1引言147
11.2監(jiān)管要求148
11.2.1群體PK分析148
11.2.2研究設(shè)計148
11.2.3群體PK模型開發(fā)/驗證148
11.2.4缺失數(shù)據(jù)和離群值149
11.2.5申請時間149
11.3群體PK建模149
11.3.1傳統(tǒng)的兩階段方法150
11.3.2非線性混合效應(yīng)建模方法150
11.4群體PK設(shè)計153
11.4.1總體Fisher信息矩陣法154
11.4.2信息塊隨機化方法155
11.4.3評述155
11.5示例156
11.6討論161
11.6.1研究方案161
11.6.2關(guān)注的問題和挑戰(zhàn)161
11.6.3PK/PD161
11.6.4計算機模擬162
11.6.5軟件應(yīng)用程序162
12關(guān)于多成分仿制藥的經(jīng)驗討論163
12.1引言163
12.2體內(nèi)單次空腹生物等效性研究164
12.2.1研究設(shè)計164
12.2.2樣本量165
12.2.3評述168
12.2.4研究和成分的多重性169
12.2.5基線調(diào)整169
12.2.6對數(shù)變換與顯著一階遺
留效應(yīng)的關(guān)系170
12.3體內(nèi)藥物釋放試驗170
12.4關(guān)于FDA結(jié)合雌激素生物等
效性指南的問題171
12.5結(jié)語172
13多組分制劑的穩(wěn)定性分析173
13.1引言173
13.2監(jiān)管要求173
13.2.1FDA穩(wěn)定性指導(dǎo)原則173
13.2.2ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則174
13.2.3評述175
13.3統(tǒng)計模型和方法177
13.3.1統(tǒng)計模型177
13.3.2統(tǒng)計方法177
13.3.3兩階段有效期估算179
13.4穩(wěn)定性設(shè)計183
13.4.1基本矩陣2/3的時間設(shè)計183
13.4.2具有多個包裝的時間設(shè)計矩陣183
13.4.3矩陣2/3的時間設(shè)計、多包裝、多規(guī)格的基本情況184
13.4.4矩陣1/3時間設(shè)計184
13.4.5按批次、規(guī)格、包裝組合的矩陣185
13.4.6均勻矩陣設(shè)計185
13.4.7設(shè)計比較185
13.5具有多種活性成分制劑的穩(wěn)定性分析186
13.5.1基本思路186
13.5.2模型和假設(shè)186
13.5.3有效期確定187
13.5.4示例188
13.5.5討論189
13.6離散響應(yīng)穩(wěn)定性分析189
13.7結(jié)語191
14案例研究192
14.1引言192
14.2非臨床設(shè)計質(zhì)量192
14.2.1質(zhì)量設(shè)計概念192
14.2.2QbD案例研究193
14.2.3CQA案例研究195
14.3中醫(yī)臨床成功案例197
14.3.1案例1： 中草藥治療小兒癲癇198
14.3.2案例2： 中草藥緩解濕疹、過敏和壓力198
14.3.3案例3： 中草藥治療上呼吸道感染伴眩暈癥199
14.3.4案例4： 中草藥治療急性便秘199
14.3.5評述200
14.4中藥材案例研究200
14.4.1癌癥護理中的中醫(yī)藥200
14.4.2案例研究： 高血壓處方建模201
14.4.3案例研究： 針刺治療糖尿病206
14.4.4案例研究： 多發(fā)性硬化的治療208
14.5結(jié)語211
15目前存在的問題及近期進展狀況213
15.1引言213
15.2中醫(yī)藥發(fā)展中的關(guān)鍵問題213
15.2.1知識產(chǎn)權(quán)213
15.2.2原材料多變性214
15.2.3組分間的相互作用215
15.2.4動物研究217
15.2.5臨床試驗中的匹配安慰劑218
15.2.6研究終點的校準218
15.2.7包裝說明書219
15.2.8從基于經(jīng)驗的臨床實踐過渡到循證臨床實踐219
15.2.9處方與膳食補充劑219
15.3監(jiān)管方面的常見問題220
15.4近期進展情況223
15.4.1診斷檢查表的制定223
15.4.2評估健康情況的統(tǒng)一方法225
15.4.3為傳統(tǒng)中藥架起橋梁226
15.5結(jié)語226
參考文獻228