固體口服制劑的研發(fā)：藥學(xué)理論與實(shí)踐

第1部分 藥物和輔料表征的理論和技術(shù)
第1章 固體制劑的溶解度
1.1 引言
1.1.1 溶解度在制劑研發(fā)中的作用
1.1.2 溶解度和溶出速率的基本概念
1.2 溶液熱力學(xué)
1.2.1 混合的體積
1.2.2 混合焓
1.2.3 混合熵變
1.2.4 混合自由能
1.3 溶解度的理論估算
1.3.1 理想溶液
1.3.2 結(jié)晶效應(yīng)
1.3.3 非理想溶液
1.3.4 規(guī)則溶液理論
1.3.5 水溶液理論
1.3.6 一般溶解度方程（GSE）
1.4 候選藥物的增溶
1.4.1 通過(guò)控制pH和成鹽增加溶解度
1.4.2 通過(guò)絡(luò)合作用增溶
1.4.3 通過(guò)潛溶劑增溶
1.4.4 通過(guò)表面活性劑增溶（膠束增溶）
1.4.5 通過(guò)組合方法增溶
1.5 溶解度的測(cè)定
1.5.1 溶質(zhì)和溶劑的穩(wěn)定性
1.5.2 振蕩器和容器
1.5.3 過(guò)量未溶解溶質(zhì)的存在
1.5.4 平衡的確定
1.5.5 相分離
1.5.6 溶解相中溶質(zhì)含量的測(cè)定
1.5.7 實(shí)驗(yàn)條件
參考文獻(xiàn)
第2章 晶體和無(wú)定形固體
2.1 引言
2.2 固體的定義和分類
2.3 熱力學(xué)和相圖
2.3.1 多晶型
2.3.2 溶劑化物水化物
2.3.3 共晶
2.3.4 無(wú)定形固體
2.4 制藥相關(guān)性和啟示
2.4.1 溶解度
2.4.2 溶出速率和生物利用度
2.4.3 吸濕度
2.4.4 反應(yīng)性和化學(xué)穩(wěn)定性
2.4.5 機(jī)械性能
2.5 固體間的轉(zhuǎn)變
2.5.1 熱誘導(dǎo)
2.5.2 蒸氣誘導(dǎo)
2.5.3 溶劑誘導(dǎo)
2.5.4 機(jī)械壓力誘導(dǎo)
2.6 生成固體的方法
2.6.1 通過(guò)氣體
2.6.2 通過(guò)液體
2.6.3 通過(guò)固體
2.7 無(wú)定形藥物和固體分散體
2.7.1 無(wú)定形相的特征
2.7.2 無(wú)定形固體分散體的特征
2.7.3 無(wú)定形藥物和分散體的結(jié)晶
2.8 專題
2.8.1 多晶型篩選和穩(wěn)定型篩選
2.8.2 高通量結(jié)晶技術(shù)
2.8.3 結(jié)晶技術(shù)的微型化
參考文獻(xiàn)
第3章 固體表征的分析技術(shù)
3.1 引言
3.2 分析技術(shù)與方法概述
3.3 顯微鏡方法
3.3.1 光學(xué)顯微技術(shù)
3.3.2 電子顯微技術(shù)
3.4 熱分析法
3.4.1 差示掃描量熱法
3.4.2 熱重分析法
3.4.3 微量量熱法
3.5 衍射技術(shù)
3.5.1 單晶X射線衍射
3.5.2 粉末X射線衍射483.6 振動(dòng)光譜
3.6.1 紅外光譜
3.6.2 拉曼光譜
3.6.3 近紅外光譜
3.7 固態(tài)核磁共振光譜
3.8 吸附技術(shù)
3.9 其他技術(shù)
3.1 0通過(guò)互補(bǔ)分析技術(shù)表征固體
3.1 1結(jié)論
致謝
參考文獻(xiàn)
第4章 鹽的篩選：現(xiàn)代制藥研究和開(kāi)發(fā)過(guò)程中的新挑戰(zhàn)和考慮因素
4.1 引言
4.2 理論考查
4.2.1 pH溶解度曲線以及pKa的作用
4.2.2 鹽溶解度預(yù)測(cè)以及原位篩選
4.2.3 鹽的溶解度和溶出曲線
4.2.4 鹽在胃腸道中的溶出
4.2.5 鹽對(duì)不同增溶方式的影響
4.2.6 鹽對(duì)化學(xué)穩(wěn)定性的影響
4.2.7 鹽的潛在缺點(diǎn)604.3 實(shí)際因素的考慮
4.3.1 原料藥性質(zhì)
4.3.2 劑型方面的考慮
4.3.3 毒理學(xué)
4.3.4 鹽的篩選和篩選策略
4.3.5 鹽的自動(dòng)高通量篩選及其應(yīng)用
4.4 總結(jié)
參考書(shū)目
第5章 藥物的穩(wěn)定性及降解研究
5.1 引言
5.2 化學(xué)穩(wěn)定性
5.2.1 溶液動(dòng)力學(xué)
5.2.2 速率方程
5.2.3 基元反應(yīng)及其反應(yīng)機(jī)理
5.2.4 典型簡(jiǎn)單級(jí)數(shù)動(dòng)力學(xué)
5.2.5 復(fù)雜反應(yīng)
5.2.6 阿倫尼烏斯方程、碰撞理論和過(guò)渡態(tài)理論
5.2.7 催化劑和催化作用
5.2.8 pH速率曲線
5.2.9 固相反應(yīng)動(dòng)力學(xué)
5.2.1 0固相動(dòng)力學(xué)模型
5.2.1 1影響固相反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的物理參數(shù)
5.2.1 2濕氣的作用
5.2.1 3拓?fù)浠瘜W(xué)反應(yīng)
5.3 藥物降解的共同途徑
5.3.1 水解反應(yīng)
5.3.2 氧化降解反應(yīng)
5.3.3 光化學(xué)降解反應(yīng)
5.3.4 其他降解途徑
5.4 研究藥物化學(xué)降解的實(shí)驗(yàn)方法
5.4.1 溶液熱降解研究
5.4.2 固相熱降解研究
5.4.3 氧化降解研究
5.4.4 光降解研究
5.5 物理穩(wěn)定性和相變
5.5.1 相變的類型
5.5.2 相變的機(jī)制
5.6 制藥過(guò)程中的相變
5.6.1 固體制劑的制備工藝及潛在相變
5.6.2 工藝開(kāi)發(fā)中如何預(yù)測(cè)與避免相變的發(fā)生
參考文獻(xiàn)
第6章 輔料相容性
6.1 引言
6.2 藥物與輔料之間的化學(xué)作用
6.2.1 水分和微環(huán)境pH值的影響
6.2.2 與輔料及其雜質(zhì)的反應(yīng)
6.2.3 穩(wěn)定劑
6.3 現(xiàn)行做法
6.3.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
6.3.2 樣品的制備和儲(chǔ)存
6.3.3 樣品分析與數(shù)據(jù)解釋
6.4 結(jié)論
參考文獻(xiàn)
第7章 擴(kuò)散理論及其在藥劑學(xué)中的應(yīng)用
7.1 引言
7.1.1 擴(kuò)散的基本方程式
7.1.2 擴(kuò)散方程的解
7.2 擴(kuò)散常數(shù)及其測(cè)定
7.2.1 穩(wěn)態(tài)流量法
7.2.2 滯留時(shí)間法
7.2.3 吸附和解吸附法
7.3 擴(kuò)散理論在藥劑學(xué)中的應(yīng)用
7.3.1 控釋
7.3.2 粒子的溶出
7.3.3 藥物的包裝
7.4 附錄
7.4.1 誤差函數(shù)及其應(yīng)用
7.4.2 利用分離變量法求解
參考文獻(xiàn)
第8章 微粒、粉體及壓制性質(zhì)的表征
8.1 引言
8.2 粒徑表征
8.2.1 光學(xué)顯微鏡法
8.2.2 掃描電鏡
8.2.3 篩分法
8.2.4 光衍射法
8.2.5 粒徑表征的重要性
8.3 粉體表征
8.3.1 密度
8.3.2 流動(dòng)性
8.4 壓制性質(zhì)（力學(xué)性質(zhì)）表征
8.4.1 重要的力學(xué)性質(zhì)
8.4.2 方法回顧
8.4.3 準(zhǔn)靜態(tài)試驗(yàn)
8.4.4 動(dòng)態(tài)試驗(yàn)
8.5 小結(jié)
參考文獻(xiàn)
第9章 聚合物的特征和性質(zhì)
9.1 引言
9.1.1 定義、結(jié)構(gòu)以及命名法
9.1.2 均聚物和共聚物的種類
9.2 口服固體藥物中的纖維素衍生物
9.3 聚合物材料的基本概念和特征
9.3.1 聚合物組成
9.3.2 分子量
9.3.3 聚合物溶液
9.3.4 結(jié)構(gòu)性質(zhì)關(guān)系
9.4 小結(jié)
參考文獻(xiàn)
第10章 統(tǒng)計(jì)學(xué)在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用
10.1 引言
10.1.1 統(tǒng)計(jì)學(xué)：決策和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具
10.1.2 不確定性的來(lái)源
10.1.3 自然（隨機(jī)）變異
10.1.4 系統(tǒng)誤差（偏差）和失誤
10.2 研究數(shù)據(jù)：數(shù)據(jù)的種類
10.2.1 名義（定類）數(shù)據(jù)
10.2.2 序數(shù)數(shù)據(jù)
10.2.3 數(shù)值數(shù)據(jù)
10.2.4 連續(xù)變化數(shù)據(jù)和數(shù)字陷阱
10.3 數(shù)據(jù)考察：圖解法
10.3.1 對(duì)名義數(shù)據(jù)作圖
10.3.2 條形圖
10.3.3 餅圖
10.3.4 對(duì)單變量數(shù)據(jù)作圖
10.3.5 柱狀圖
10.3.6 分位數(shù)圖
10.3.7 箱線圖
10.3.8 對(duì)雙變量數(shù)據(jù)作圖
10.3.9 含有一個(gè)名義變量：條形圖、點(diǎn)圖和線圖
10.3.10 含有一個(gè)名義變量：箱線圖
10.3.11 數(shù)值變量和隨機(jī)變量：分位數(shù)分位數(shù)圖
10.3.12 兩個(gè)數(shù)值變量：散點(diǎn)圖
10.3.13 多元數(shù)據(jù)
10.3.14 散點(diǎn)圖矩陣
10.4 數(shù)據(jù)分布
10.4.1 二項(xiàng)分布
10.4.2 泊松分布
10.4.3 正態(tài)（高斯）分布
10.4.4 其他有用的數(shù)據(jù)分布
10.5 定位：集中趨勢(shì)
10.5.1 數(shù)據(jù)的中心值和離散度舉例
10.5.2 算術(shù)平均數(shù)
10.5.3 中位數(shù)
10.6 離散度
10.6.1 值域
10.6.2 四分位距和中位數(shù)、中位數(shù)絕對(duì)偏差
10.6.3 方差與標(biāo)準(zhǔn)偏差
10.6.4 變異系數(shù)
10.6.5 多元協(xié)方差及相關(guān)性
10.6.6 相關(guān)性和因果關(guān)系
10.6.7 誤差傳遞
10.7 概率
10.7.1 切比雪夫不等式（Chebyshevs inequality）
10.7.2 正態(tài)分布假設(shè)
10.8 區(qū)間估計(jì)
10.8.1 置信區(qū)間
10.8.2 預(yù)測(cè)區(qū)間
10.8.3 容忍區(qū)間
10.8.4 修約
10.9 過(guò)程建模與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
10.9.1 模型、參數(shù)和假設(shè)
10.9.2 置信區(qū)間的估算和假設(shè)的檢測(cè)
10.9.3 兩個(gè)過(guò)程是不同的還是相同的？
10.9.4 更復(fù)雜模型
10.9.5 回歸模型和方差分析
10.9.6 含有一個(gè)名義因素的單因素方差分析
10.9.7 含有兩個(gè)名義因素的雙因素方差分析
10.9.8 含有一個(gè)連續(xù)因素的回歸分析
10.9.9 含有多個(gè)連續(xù)因素的回歸分析
10.9.1 0含有名義變量和連續(xù)變量的回歸（ANCOVA）
10.9.1 1非線性模型
10.9.1 2數(shù)據(jù)探測(cè)（數(shù)據(jù)挖掘）
10.9.1 3離群值
10.10 測(cè)量過(guò)程
10.10.1 分析化學(xué)中的模型和分析方法設(shè)計(jì)
10.10.2 直接測(cè)定（滴定法）
10.10.3 斜率比測(cè)定
10.10.4 平行線測(cè)定和配體結(jié)合法
10.10.5 校準(zhǔn)直線和校準(zhǔn)曲線
10.10.6 準(zhǔn)確度、精密度、偏差和重大錯(cuò)誤
10.10.7 偏差的檢出和排除
10.10.8 精密度
10.10.9 短期重現(xiàn)性
10.10.10 長(zhǎng)期重現(xiàn)性
10.10.11 基于含隨機(jī)變量的方差分析的可靠性分析測(cè)量
10.10.12 基于初始信息和進(jìn)程標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量的可靠性分析
10.10.13 報(bào)告測(cè)量的可靠性
10.10.14 多元方法
10.11 生產(chǎn)過(guò)程
10.11.1 可控和不可控因素
10.11.2 響應(yīng)面建模：設(shè)計(jì)空間
10.11.3 經(jīng)典的因子分析
10.11.4 混雜變量：部分析因設(shè)計(jì)
10.11.5 篩選設(shè)計(jì)
10.11.6 田口（Taguchi）設(shè)計(jì)
10.11.7 模型假設(shè)
10.11.8 選擇實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
10.11.9 數(shù)據(jù)分析和模型簡(jiǎn)化
10.11.10 優(yōu)化運(yùn)算
10.11.11 過(guò)程的穩(wěn)定性和能效
10.11.12 統(tǒng)計(jì)過(guò)程的控制
10.11.13 應(yīng)用過(guò)程分析技術(shù)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的監(jiān)控
10.11.14 過(guò)程“良好”
10.12 軟件
10.13 總結(jié)
精選書(shū)目
參考文獻(xiàn)
第2部分 藥物分子和制劑的生物藥劑學(xué)和藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)
第11章 口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及
影響吸收的物理化學(xué)和生物學(xué)因素
11.1 口服給藥屏障
11.1.1 腸道吸收屏障
11.1.2 肝臟吸收屏障
11.2 藥物吸收途徑
11.2.1 細(xì)胞旁路擴(kuò)散
11.2.2 被動(dòng)擴(kuò)散
11.2.3 載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)
11.2.4 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)
11.2.5 易化擴(kuò)散
11.3 藥物代謝途徑
11.3.1 Ⅰ相代謝
11.3.2 Ⅱ相代謝
11.4 藥物消除途徑
11.4.1 P糖蛋白（Pgp）
11.4.2 多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRPs）
11.4.3 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATs）
11.5 酶與外排
……